| 研究概要 |
Cyclic ADP-rebose (cADPR)は内因性リアノジン受容体(RyR)アルゴニストと目され,精力的な研究が行われてきたかにもかかわらず,cADPRの作用発現性,受容体刺激に応答した生合成・分解系の調整,生理的役割等メッセンジャーとして必要不可欠な条件が未だ証明されていない.本研究は,cADPRを介する情報伝達系の分子機構とその生理的意義や病態の解明を目的とし1) cADPR のCa^<2+>動員作用発現機序、2) 生合成/代謝系の調節機構, 3) cADPR/CICR機構の生理的役割について検索し,以下の結果を得た.
1.cADPRはCICR機構を感作し,Ca^<2+>動員作用を引き起こした.その機序にFKBP-RyR-calcineurin分子間相互作用に影響してRyRチャネルを活性化する可能性を示した.
2. cADPR生合成活性は分泌刺激に応答して刺激後短時間で促進されることを見出し,細胞質Ca^<2+>濃度([Ca^<2+>]i)上昇→adenylate cyclase 活性化→cAMP上昇→蛋白質リン酸化→ADP→ribosyl cyclase活性化という一連の情報伝達経路を明らかにした.
3.無傷細胞でcADPR/CICR機構が[Ca^<2+>]i上昇の維持に機能していた.cADPRは Ca^<2+>動員作用に基づくCa^<2+>プールの枯渇を介して store-operated Ca^<2+> entry 機能を活性化し,この Ca^<2+>流入と動員された Ca^<2+>が相俟って[Ca^<2+>]i上昇の維持に寄与することを明らかにした.
5.cADPRによる維持した[Ca^<2+>]i上昇が分泌応答に重要な役割を果たすことを示した.
これらの結果は,cADPR細胞内レベルが生理的刺激により迅速にコントロールされることを窺わせるものであり,cADPRがCICR機構活性化のセカンドメッセンジャーとして機能していることを強く示唆している.加えて,cADPRが仲介するCa^<2+>動員系が生理的な刺激-分泌応答に促進的に機能していることを明らかにした.
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