口腔内ウイルス感染症とエイズ関連カポジ肉腫細胞に発現される増殖因子に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470392
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 中島 秀喜 鹿児島大学, 歯学部, 教授 (20192669)
• キーワード: T134 / AMD3100 / MAGIアッセイ / CCR5 / CXCR4 / KSHV / HHV8 / vMIP-II

研究概要

1)CXCR4アンタゴニストであるT134、T140の有用性をALX40-4C、AMD3100、CXCR4のナチュラルリガンドのSDF-1およびカポジ肉腫の原因と考えられているKSHV/HHV8遺伝子にコードされているケモカイン様物質であるvMIPIIを合成し、これらの抗HIV活性を比較検討した。試験した物質すべてに、X4HIV-1の感染抑制活性がみられたが、R5HIV-1(JR-CSF)を用いたMAGI-CCR5アッセイで活性評価した場合では、20μM以上の濃度のSDF-1、ALX40-4Cあるいは60μM以上のT-134、T140を加えたときに、R5HIV-1の感染増強作用が認められた。これらの濃度は、X4HIV-1の感染を50%抑制する濃度の数百〜数千倍という高濃度であった。また、AMD3100では、R5HIV-1の感染増強作用はみられず、vMIPIIではX4およびR5HIV-1ともに感染抑制をした。
2)CXCR4アンタゴニストによるR5HIV-1感染増強作用の機序を知るために、PBMCに試験物質を加えて48時間処理した時のCCR5の発現をFACSで測定したところ、R5HIV-1の感染増強がみられたSDF-1、ALX40-4C、T134、T140においてCCR5の発現の増強が認められたが、AMD3100では影響は見られなかった。また、AMD3100以外の物質では、転写活性の増強効果もみられた。すなわち、CXCR4アンタゴニストやSDF-1を高濃度で感染標的細胞に作用することで転写活性が増強され、CCR5の発現が多くなった結果、R5HIV-1の感染性が高まったのではないかと考えた。
3)R5HIV-1の感染増強作用がみられたCXCR4アンタゴニスト処理では、細胞の転写因子であるNF-κBのみならず、HIV-1Tat依存性の転写の亢進も考えられた。それ故、これらCXCR4アンタゴニストをエイズ治療薬として臨床使用する場合、既存の作用機序が異なる抗HIV薬やCCR5に作用する物質、例えばvMIPIIなどと併用使用することの必要性が予想された。

研究成果

• [文献書誌] Arakaki,R..,Tamamura,H.,Nakashima,H.,et al.: "T134,a small molecule CXCR4 inhibitor,has no cross drug-resistance with the different class of CXCR4 antagonist AMD3100.,"J.Virol. 73. 1719-1723 (1999)
• [文献書誌] Xu,Y.,Tamamura,H.,Arakaki,R..,Nakashima,H.,et al.: "Marked increase in anti-HIV activity,as well as inhibitory activity against HIV entry mediated by CXCR4,linked to enhancement of the binding ability of tachyplesin......"AIDS Res.Human Retroviruses. 15(5). 419-427 (1999)
• [文献書誌] Yasukawa,M.,Hasegawa,A.,Nakashima,H.,et al.: "Down-regulation of CXCR4 by human herpesvirus 6 (HHV-6) and HHV-7."J.Immunol.. 162. 5417-5422 (1999)
• [文献書誌] Katsuraya,K.,Nakashima,H.,Yamamoto,N.and Uryu,T.:: "Synthesis of sulfated oligosaccharide glycosides having high anti-HIV activity and the relationship between activity and chemical structure."Carbohydrate Res.. 315. 234-242 (1999)
• [文献書誌] Premanathan,M.,Kathiresan,Yamamoto,N.and Nakashima,H.: "In vitro anti-human immunodeficiency virus activity of polysaccharide from Rizophora mucronata Poir."Biosci.Biotechnol.Biochem.. 63(7). 1187-1191 (1999)
• [文献書誌] Gao,Y.,Katsuraya,K.,Nakashima,H.,et al.: "Synthesis,enzymatic hydrolysis,and anti-HIV activity of AZT-spacer-curdlan sulfate."Macromolecules. 32. 8391-8324 (1999)
• [文献書誌] Sakagami,H.,Satoh,K.,Nakashima,H.,et al.: "Induction of apoptosis and,anti-HIV activity by tannin- and lignin-related substances.,in Plant Polyphenols 2: Chemist.ry,Biology,Pharmacology,Ecology"Kluwer Academic/Plenum Publishers,New York. 17 (1999)
• [文献書誌] 新垣理恵子、中島秀喜: "抗ウイルス化学療法、ウイルスを知る(山本直樹編)"羊土社. 9 (1999)