エストロゲンの骨髄造血及び骨吸収調節作用に着目した骨粗鬆症の成因解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470395
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 宮浦 千里 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (20138382)
• 研究分担者: 石見 佳子 国立健康・栄養研究所, 食品科学部, 主任研究官 (50154159) ; 須田 立雄 昭和大学, 歯学部, 教授 (90014034) ; 遠藤 賀子 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (80297605)
• キーワード: 女性ホルモン / 骨吸収 / 骨髄造血 / 骨粗鬆症 / Bリンパ球 / エストロゲンレセプター

研究概要

高齢化社会への急激な移行に伴い、我が国でも骨粗鬆症患者の急増が大きな社会問題となっている。特に閉経後骨粗鬆症には女性ホルモン(エストロゲン)の分泌低下が関与し、エストロゲンが欠乏すると骨吸収が亢進して著しい骨量減少が起こる。我々は閉経後骨粗鬆症のモデル動物である卵巣摘出(OVX)マウスを用い、骨量減少に先立って骨髄の造血が著しく促進され、未熟なBリンパ球が特異的に増加していること、Bリンパ球は破骨細胞分化因子(ODF)を発現していることを見い出した。さらに、植物性エストロゲンであるゲニステインがエストロゲン欠乏に起因した造血異常と骨量減少を正常化することを報告した。そこで、本研究では、OVXマウスの大腿骨より骨髄及び海綿骨を採取してODF遺伝子の発現を調べ、エストロゲン欠乏に起因した骨吸収亢進のメカニズムを解析した。また、エストロゲン欠乏に加えてアンドロゲン欠乏による骨量減少に対するゲニステインの投与効果を検討した。OVXマウス大腿骨の骨髄及び海綿骨画分よりtotal RNAを採取し、RT-PCR法によりOVXのmRNA発現を調べたところ、shamマウスに比してOVXマウスでは術後2週目よりOVXmRNA発現亢進が認められた。そこで、骨髄細胞を用いたフローサイトメーター解析を行ったところ、B220陽性のBリンパ球の内、一部はODF陽性であること、OVXによりBリンパ球が増大すると、相対的にODF陽性Bリンパ球も増加することを見い出した。また、精製したBリンパ球を骨芽細胞と共培養したところ、Bリンパ球側のODF発現は変化しないが、Bリンパ球が接着した骨芽細胞が発現するODFレベルが著名に増大することを見い出した。従って、エストロゲン欠乏によって生じた造血亢進が骨吸収亢進と密接に関連していることが示唆された。さらに本研究では、植物性エストロゲンであるゲニステインの作業を精巣摘出(ORX)マウスを用いて検討し、ゲニステインは雄性生殖器である精嚢腺に作用することなく、骨および骨髄に対してはエストロゲンと同様に亢進した骨吸収を正常化し、アンドロゲン欠乏性骨粗鬆症に有効であることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Ishimi,Y.and Miyaura,C.et al.: "Selective effects of genistein,a soybean isoflavone, on B-lymphopoiesis and bone loss due to estrogen deficiency"Endocrinology. 140. 1893-1900 (1999)
• [文献書誌] Kawaguchi,H.and Miyaura,C.et al.: "Independent impairment of osteoblast and osteoclast differentiation in Klofho mouse exhibiting low turnover osteopenia"J.Clin.Invest. 104. 229-237 (1999)
• [文献書誌] Onoe,Y.and Miyaura,C.et al.: "Comparative effects of estrogen and raloxifene on B-lymphopoiesis and bone loss induced by sex steroid deficiency in mice"J.Bone Miner.Res.. (in press.). (2000)
• [文献書誌] Suzawa,T.and Miyaura,C.et al.: "The role of prostaglandin E receptor subtypes (EP1,EP2,EP3 and EP4)in boneresorption:An analysis using specific agonists for the respective Eps"Endocrinology. (in press.). (2000)