対核内レセプター活性分子の創製

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470461
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
• 研究分担者: 小林 久芳 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80225531) ; 小磯 邦子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50092200)
• キーワード: 核内レセプター / レチノイド / アンドロジェン / アンタゴニスト / シナージスト / 医薬品化学 / 構造活性相関

研究概要

現在直面している疾病構造の変革に対応して生活習慣病の制圧の基礎となる医薬リードの創製を最終目標として、核内レセプター並びにその機能に関連する新たな薬物受容体に対するリガンドないし活性制御分子の創製研究を継続した。
主たる研究成果は以下のとうりである。
(1) レチノイド X レセプター (RXR) に特異的なアンタゴニストとして、ジアゼピニル安息香酸骨格を持つ一連の化合物群を創製することができた。
(2) レチノイドによる白血病細胞の分化誘導において、その分化の方向 (運命) を決定する修飾因子として、ヘムオキシゲナーゼの関与を示すことができた。
(3) これまでにない新たな骨格を有する、非ステロイド型アンドロジェンアンタゴニストとして、アゾキシ型及びアゾ型のジフェニル誘導体多数を合成し、その構造活性相関を解析した。加えて、表面プラズモン共鳴スペクトルを応用して簡便かつ迅速に対核内アンドロジェンレセプター結合分子をスクリーニングするシステムをほぼ確立した。
(4) フタルイミド骨格及びホモフタルイミド骨格をファルマトプロトフォアとして設定した構造展開/活性拡張研究によって、新規な生物応答調節剤の候補となる化合物群 (i : アンドロジェンアンタゴニスト、ii : TNF-α生産調節剤、iii : アミノペプチターゼ阻害剤、iv : ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、 v : グルコシダーゼ阻害剤、vi : 血管新生阻害剤、vii : ガン細胞浸潤阻害剤)を創製できた。加えて、それらの構造活性相関に関する解答を得ると共に、それらの分子作用機構に関してもある程度の解答を得た。

研究成果

• [文献書誌] Masayuki Ebisawa 他10名: "Retinoid X receptor-antagonistic diazepinylbenzoic acids"Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 47・12. 1778-1786 (1999)
• [文献書誌] Yin Li 他4名: "Identification of a novel class of retinoic acid receptor β- 〜"Journal of Biological Chemistry. 274・22. 15360-15366 (1999)
• [文献書誌] Rumiko Shimazawa 他6名: "Antiangiogenic activity of tumor necrosis factor-α 〜"Biological and Pharmaceutical Bulletin. 22・2. 224-226 (1999)
• [文献書誌] Rumiko Shimazawa 他4名: "Non-peptide small-molecular inhibitor of dipeptidyl 〜"Bioorganic and Medicinal.Chemistry Letters. 9・4. 559-562 (1999)
• [文献書誌] Yukiko Koiso 他4名: "Modification by heme oxygenase inhibitor,tin proto- 〜"Biological and Pharmaceutical Bulletin. 22・4. 439-440 (1999)
• [文献書誌] Rumiko Shimazawa 他12名: "Novel small molecule nonpeptide aminopeptidase N 〜"Journal of Enzyme Inhibition. 14・4. 259-275 (1999)
• [文献書誌] 橋本祐一: "がんとくすり"東京化学同人. 172 (1999)
• [文献書誌] 橋本祐一: "臨床腫瘍学 第2版 Part I"癌と化学療法社. 17 (1999)