| 研究課題/領域番号 |
10470463
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
遠藤 泰之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80126002)
|
|---|
| 研究分担者 |
首藤 紘一 国立医薬品, 食品衛生研究所, 医薬品医療機器審査センター長(研究職)
|
|---|
| キーワード | ベンゾラクタム / テレオシジン / フォルボールエステル / 細胞内情報伝達 / 発癌プロモーター / 分子設計 / 受容体 |
|---|
| 研究概要 |
Teleocidin 類及び phorbol ester 類等の強力な PKC アゴニストの活性発現要素解明を目的として、本研究者らの見い出した teleocidin 類の活性な立体配座と生物活性を再現した化合物 benzolactam-V8の骨格を基盤として、本年度の研究により、以下のような成果を得た。
1) 前年度に得たデカリン骨格に7員環ラクタムと hydroxymethyl 基を導入した新規骨格の PKC アゴニスト SL-220に PKC構造との electrostatic interaction を付加できる hydroxyl 基を導入した化合物の設計と合成、活性評価を行い、 SL-220以上の PKC 結合活性を発現する化合物を得た。
2) PKC に対して phorbol ester 以上の結合活性を示しながら、細胞分化、増殖に対しては効果を示さず、PKCの作用に拮抗するという特徴ある化合物である bryostatin 分子の PKC との docking simulation を行い、強い PKC 結合活性を説明できるモデルを構築した。
3) PKC 結合活性には、疎水性の部分構造が重要な働きを演ずるが、本研究者が見い出した新しい疎水性ファーマコフォアである dicarba-closo-dodecaborane を疎水性領域として用いたベンゾラクタムを設計、合成、活性評価を行い、現在までベンゾラクタムとしては最強の BL-V8-310と同等の活性を有することを明らかにした。
|
