細胞内情報伝達制御分子ベンゾラクタム類および関連化合物の設計と合成

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470463
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 遠藤 泰之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80126002)
• キーワード: ベンゾラクタム / テレオシジン / フォルボールエステル / 細胞内情報伝達 / 分子設計 / 受容体 / 疎水性相互作用 / ホウ素クラスター

研究概要

Teleocidin類及びphorbol ester類等の強力なPKCアゴニストの活性発現要素解明と新規活性物質の創製を目的として、本研究者らの見い出したteleocidin類の活性な立体配座と生物活性を再現した化合物benzolactam-V8の骨格を基盤として、本年度の研究により、以下のような成果を得た。
1)PKCへのベンゾラクタム類の結合様式の解明に基づき、benzolactam-V8-310の疎水性側鎖の9位から2位への位置変換体benzoactam-8-C類の設計と合成を行った。合成した化合物の中で、特に、炭素数20の化合物で、極端なPKC親和性の低下があるにも拘わらず、細胞に対する効果が維持されたことは興味深く、疎水性側鎖の変換による多様な作用の分離の端緒となると考えられる。
2)前年度のPKCアゴニストの疎水性の部分構造として新しい疎水性ファーマコフォアであるdicarba-closo-dodecaboraneが有効であることを見い出したが、この概念を他の受容体リガンド(レチノイド、エストロゲン)に応用して、生体内リガンドより高い活性を有する化合物を得た。この結果から医薬への応用において,従来の活性化合物とは体内動態が異なる新しいタイプの活性物質として分子設計の分野での発展が期待できる。

研究成果

• [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Role of the Hydrophobic Moiety of Protein Kinase C Modulators. Synthesis and Activity of 2-Alkylated Benzolactams"BioMed.Chem.Lett.. 10. 63-66 (2000)
• [文献書誌] Yuko Yamakoshi: "Dependence of Estrogenic Activity on the Shape of the 4-Alkyl Substituent in Simple Phenols."Biol.Pharm.Bull.. 23. 259-262 (2000)
• [文献書誌] Yasuyuki Endo: "New Estrogen Antagonists Bearing Dicarba-closo-dodecaborane as a Hydrophobic Pharmacophore."Chem.Pharm.Bull.. 48. 314-316 (2000)
• [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Polymethylcarborane as a Novel Bioactive Moiety : derivatives with Potent Retinoid Antagonistic Activity."BioMed.Chem.Lett.. 10. 1733-1736 (2000)
• [文献書誌] Satoshi Mayumi: "Identification of Protein Disulfide Isomerase as a Phorbol ester-binding Protein."Biol.Pharm.Bull.. 23. 1111-1113 (2000)
• [文献書誌] Hiroshi Fukasawa,: "Enhancing Effect of Tumor Promoters, Phorbol Esters and Teleocidins, on Nuclear Receptor-mediated Transcription."Biol.Pharm.Bull.. 23. 1414-1417 (2000)