| 研究概要 |
A.癌抑制遺伝子機能を有するc-Myc結合タンパク質MM-1の同定とcDNAクローニングc-Mycの転写活性化領域に結合し,転写抑制するタンパク質としてcDNAクローニングしたMM-1(Mori et al.,JBC,1988)は全長163アミノ酸を有する.EST data baseの検索より,157番目のアミノ酸が,癌細胞由来のMM-1の33%でAla→Thr,Argに変異していた.正常MM-1によるc-MycのRasとの協調的細胞癌化,細胞増殖能の抑制を,この変異MM-1は解除することから,MM-1はtumor supprcssorの可能性が示唆された.
B.c-Myc結合タンパク質AMY-1の同定とcDNAクローニング
AMY-1はMM-1同様,c-Mycの転写活性化領域に結合し,転写促進するタンパク質としてcDNAクローニングした(Taira et al.,Gnes Ce11s,1998).AMY-1 transgcnic miceはオスマウスの不妊を呈した.AMY-1結合タンパク質を更にスクリーニングしたところ,精子形成時に重要な機能を有するA-kinase Anchor protein84(AKAP-84)がクローニングされた.AMY-1はAKAP-84のRII domain(A-kinascのregu1atory subunit結合部位)に結合することから,A-kinaseの正常な局在性を阻害し,精子形成細胞のアポトーシス誘導を起こすことか推定された.
C.Pim-1のリン酸化ターゲットとしてのPAP-1,cdc25Aの同定
Pim-1はmycと協調的癌化が知られている癌遺伝子であり,c-mycのアポトーシス誘導経路の一端を担っていると考えられている.Pim-1結合タンパク質として新規なPAP-1とc-mycのアポトーシス経路にあると言われているcdc25Aを同定し,両者がPim-1のリン酸化ターゲットであることを明らかにした(Maita et al.,submitted to JBC).更に,PAP-1結合タンパク質として新規なPAPA-1 cDNAをクローニングした.PAPA-1は単独で強力に細胞にアポトーシスを誘導した.従って,PAP-1はPim-1→c-mycに至る経路のアダプター機能を有することが示唆された.
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