脳内在性パーキンソン病発症物質の探索と毒性発現機構

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10470495
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 太田 茂 広島大学, 医学部, 教授 (60160503)
• 研究分担者: 杉原 数美 広島大学, 医学部, 教務員 (20271067) ; 北村 繁幸 広島大学, 医学部, 助教授 (40136057) ; 吉原 新一 広島大学, 医学部, 助教授 (00037607)
• キーワード: パーキンソン病 / テトラヒドロイソキノリン / パーキンソン病防御物質 / パーキンソン病発症物質 / ドーパミン神経 / 細胞培養

研究概要

新規TIQ型発症物質候補の設計・合成・脳内検出
1 1位に長鎖アルキン基(C5,C8,C11)を有した高脂溶性のTIQ類を合成し、マウス、ラット脳内からGC-MSを用いて上記化合物を検出するための条件検討を行った。
1MeTIQ生成酵素に対する発症物質群の作用
2 1MeTIQの構造類以体でありパーキンソニズム発症物質である上記化合物、TIQ、1-ベンジル-TIQ、3',4'-ジヒドロキシ-1-ベンジル-TIQが1MeTIQ生成反応の阻害剤となることを明らかとした。
3 1MeTIQ生成酵素反応に於いて発症物質群と1MeTIQの相互作用を詳細に検討し、構造活性相関を行い、酵素阻害剤としての構造上の特徴を明らかにした。
細胞培養系を用いた発症機構の解明
4 ドーパミン神経細胞由来の培養細胞系を用いて、各種発症物質の神経毒性を検討しドーパミン神経細胞選択的であることを確認した。また1MeTIQが神経栄養因子を活性化し、毒性防御に重要であることを明らかにした。
5 細胞培養系に於ける1MeTIQ生成活性を検討し、パーキンソン病発症物質が阻害効果を有することを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] H.Kawai: "Novel endogenous 1,2,3,4,-tetrahydroisoquinoline derivatives: uptake by dopamine transporter and activity to induce parkinsonism."J.Neurochem.. 70. 745-751 (1998)
• [文献書誌] Y.Kotake: "Deprenyl decreases an endogenous parkinsonism-inducing componud, 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisquinoline in mice' in vivo and in vitro studies."Brain Res.. 787. 341-343 (1998)
• [文献書誌] T.Okada: "Tetrahydropapaveroline and its derivatives inhibit dopamine uptake through dopamine trnsporter expressed in HEK293 cells."Neurosci.Res.. 30. 87-90 (1998)
• [文献書誌] K.Matsubara: "Sturactural significance of azaheterocycclic amines related to Rarkinson's disease for dopamine transporter."Eur.J.Pharmacol.. 348. 77-84 (1998)
• [文献書誌] N.Morikawa: "Effects of various tetrahydroisquinoline derivatives on mitochondrial respiration and the electron teansfer complexes."J.Neural Transm.. 105. 677-688 (1998)
• [文献書誌] T.Yamakawa: "Biosynthesis of a parkinsonism-preventing substance, 1-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroisoquinoline, is inhibited by parkinsonism-inducing compounds"Neurosci.Lctt.. 259. 157-160 (1999)
• [文献書誌] Y.Kotake: "Progress in Alzheimer'sand parkinson's diseases"Plenum Press. 745 (1998)
• [文献書誌] S.Ohta.: "Neurotoxic factors in Parkinson's disease and related disorders."Kluwer Academic/Plenum Publishers.(in press).. (2000)