アルツハイマー病の分子病態学的研究-βアミロイドとプレセニリンの役割

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10480214
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩坪 威 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50223409)
• 研究分担者: 富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30292957)
• キーワード: アルツハイマー病 / プレセニリン / βアミロイド / Aβ42

研究概要

本研究では、アルツハイマー病原因遺伝子プレセニリン(PS)のγ-セクレターゼ機能に必要でなサブドメインについて、Aβ産生、PS代謝に注目して検討した。哺乳類、C.elegansやDrosophilaでクローニングされているPSホモログのアミノ酸配列を比較し、保存度の高いC末端部位のうちN末側にPSファミリー間で完全に保存されている配列(Pro-Ala-Leu-Pro)が存在することを見出した(PALPモチーフ)。C.elegansやDrosophilaで同定されているPSホモログの機能欠損変異体の一部はミスセンス変異による。このような変異の一つとして、PALPモチーフの最初のプロリンがロイシンに置換する変異が報告されている。さらにPS1でFADに連鎖する変異の一つに、PALPモチーフの二番目のプロリンがセリンに置換する変異が報告されている。そこでヒトPS2にP414L、もしくはP417S変異を導入し、その機能と代謝に生じる影響を検討した。P414L変異体は安定化・限定分解を受けず、また高分子量複合体を形成していなかった。またFAD変異によるAβ42産生上昇能を失っていた。限定分解部位を欠損した分子は全長分子の状態で安定化を受け、高分子量複合体を形成し、Aβ産生に影響を与えることから、限定分解の有無はその機能に関係ないものを思われた。またP417S変異体はAβ42産生を上昇させるほかは野生型と同様の挙動を示した。以上の結果から、PALPモチーフはPSの代謝・機能に重要な役割を果たすドメインであり、PSホモログの変異体が機能欠失型の表現型を示す機序として、安定化・高分子量複合体形成機構の異常が考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Saura CA,Tomita T,Soriano S,Takahashi M,Leem J-Y,Honda T,Koo EH,Iwatsubo T,Thinakaran G: "The non-conserved hydrophilic loop domain of presenilin is neither required for presenilin endoproteolysis nor enhanced A_42 production mediated by FAD-linked PS variants."J Biol Chem. 275. 17136-17142 (2000)
• [文献書誌] Takeuchi A,Irizarry MC,Duff K,Saido TC,Hsiao Ashe K,Hasegawa M,Mann DMA,Hyman BT,Iwatsubo T: "Age-related amyloid_deposition in transgenic mice overexpressing both presenilin 1 and amyloid_precursor protein Swedish mutant is not associated with global neuronal loss"Am J Pathol. 157. 331-339 (2000)
• [文献書誌] Takahashi M,Dore S,Ferris CD,Tomita T,Sawa A,Wolosker H,Borchelt DR,Iwatsubo T,Kim S-H,Thinakaran G,Sisodia SS,Snyder SH: "Amyloid precursor proteins inhibit heme oxygenase activity and augument neurotoxicity in Alzheimer's disease"Neuron. 28. 461-473 (2000)
• [文献書誌] Iwatsubo T: "Amyloid deposits and plaque formation Neurodegenerative Dementias. Edited by Christopher M.Clark and John Q.Trojanowski."McGraw-Hill. 10 (2000)
• [文献書誌] Iwatsubo T and Tomita T: "Amyloid and presenilins in the pathobiology of Alzheimer's disease Neuroscientific Basis of Dementia. Edited by C.Tanaka,Y.Ihara and P.L.McGeer."Birkhauser Verlag AG. 4 (2000)