2000 年度実績報告書

脳・神経細胞の維持における活性酸素によるDNA傷害の修復機構の役割

研究課題

研究課題/領域番号	10480218
研究機関	九州大学
研究代表者	中別府雄作九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
研究分担者	冨永洋平九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (90304823)
キーワード	活性酸素 / 8-オキソグアニン / 2-ハイドロキシアデニン / ミトコンドリア / 神経変性 / パーキンソン病 / 筋萎縮性側索硬化症
研究概要	本研究においては,脳・神経細胞の維持におけるDNAの酸化傷害の修復系の役割を明らかにし,その分子機構を解明することを目指している.平成12年度はDNAの酸化傷害の中でも複製,転写時に誤まった塩基対の形成をひき起こすため突然変異と異常蛋白質の生成の原因となる8-オキソグアニン(8-oxoG)と2-ヒドロキシアデニン(2-OH-A)に注目し,そのDNAへの取込みの抑制や修復に関わるMTH1とOGG1に焦点を当て解析を行い,以下の成果を得た. (1)MTH1(酸化プリンヌクレオシド三リン酸分解酵素) MTH1蛋白質がATPの酸化体である2-ヒドロキシATP(2-OH-ATP)に対してこれまでに同定した基質の中で最も低いKm値を持つことを明らかにした.この結果は,生体内で最も多量に存在するヌクレオチドであるATPの酸化が生体にとって非常に有害である可能性を示唆するものである. 我々は,MTH1が通常ヒト大脳海馬のCA3の苔状線維に強く発現すること,またアルツハイマー病(AD)患者では大脳全般的にMTH1の発現が有意に低下していることを明らかにした.さらに,通常細胞質のみに分布するMTH1が,筋萎縮性脊索硬化症(ALS)患者の脊髄前角細胞において細胞質における局在の変化は見られないものの,核に凝集する事を見いだした. (2)OGG1(8-oxoGDNAグリコシラーゼ) OGG1は通常ヒト大脳組織で高いレベルで発現しているが,我々はAD患者の大脳では特にミトコンドリア型のOGG1の発現が有意に低下している事を明らかにした.しかしながら,AD特異的な病理変化である神経原線維変化およびAbの蓄積している老人斑を取り巻く変性軸索終末の周囲にミトコンドリア型OGG1の蓄積が観察された.

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Ohyagi,Y.,Yamada,T.,Nishioka,K.,Clarke,N.J.,Tomlinson,A.J.,Naylor,S.,Nakabeppu,Y.,Kira,J.,and Younkin S.G.: "Selective increase in cellular Aβ42 is related to apoptosis but not necrosis."Neuro report. 11・1. 167-171 (2000)
[文献書誌] Miyako,K.,Takamatsu,C.,Umeda,S.,Tajiri,T.,Furuichi,M.,Nakabeppu,Y.,Sekiguchi,M.,Hamasaki,N.,Takeshige,K.,and Kang,D: "Accumulation of Adenine DNA Glycosylase-sensitive Sites in Human Mitochondrial DNA."J.Biol.Chem.. 275・16. 12326-12330 (2000)
[文献書誌] Takama,F.,Kanuma,T.,Wang,D.,Nishida,JI,Nakabeppu,Y.,Wake,N.,Mizunuma,H.: "Mutation analysis of the hMTH1 gene in sporadic human ovarian cancer."Int.J.Oncol.. 17・3. 467-471 (2000)
[文献書誌] Shimokawa,H.,Fujii,Y.,Furuichi,M.,Sekiguchi,M.,and Nakabeppu,Y.: "Functional significance of conserved residues in the phosphohydrolase module of E.coli MutT protein."Nucleic Acid Res.. 28・17. 3240-3249 (2000)
[文献書誌] Fujikawa,K.,Kamiya,H.,Yakushiji,H.,Nakabeppu,Y.,and Kasai,H.: "The human MTH1 protein hydrolyzes the oxidized ribonucleotide, 2-hydroxy-ATP."Nucleic Acids Res.. 29・2. 449-454 (2001)
[文献書誌] Liang,R.,Igarashi,H.,Tsuzuki,T.,Nakabeppu,Y.,Sekiguchi,M.,Kasprzak,K.S.,and Shiao,Y-H: "Presence of potential nickel-responsive element (s) in the mouse MTH1 promoter."Annals of Clinical & Laboratory Science. 31・1. 91-98 (2001)

2000 年度 実績報告書

脳・神経細胞の維持における活性酸素によるDNA傷害の修復機構の役割

研究代表者

中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)

研究成果

[文献書誌] Ohyagi,Y.,Yamada,T.,Nishioka,K.,Clarke,N.J.,Tomlinson,A.J.,Naylor,S.,Nakabeppu,Y.,Kira,J.,and Younkin S.G.: "Selective increase in cellular Aβ42 is related to apoptosis but not necrosis."Neuro report. 11・1. 167-171 (2000)

[文献書誌] Miyako,K.,Takamatsu,C.,Umeda,S.,Tajiri,T.,Furuichi,M.,Nakabeppu,Y.,Sekiguchi,M.,Hamasaki,N.,Takeshige,K.,and Kang,D: "Accumulation of Adenine DNA Glycosylase-sensitive Sites in Human Mitochondrial DNA."J.Biol.Chem.. 275・16. 12326-12330 (2000)

[文献書誌] Takama,F.,Kanuma,T.,Wang,D.,Nishida,JI,Nakabeppu,Y.,Wake,N.,Mizunuma,H.: "Mutation analysis of the hMTH1 gene in sporadic human ovarian cancer."Int.J.Oncol.. 17・3. 467-471 (2000)

[文献書誌] Shimokawa,H.,Fujii,Y.,Furuichi,M.,Sekiguchi,M.,and Nakabeppu,Y.: "Functional significance of conserved residues in the phosphohydrolase module of E.coli MutT protein."Nucleic Acid Res.. 28・17. 3240-3249 (2000)

[文献書誌] Fujikawa,K.,Kamiya,H.,Yakushiji,H.,Nakabeppu,Y.,and Kasai,H.: "The human MTH1 protein hydrolyzes the oxidized ribonucleotide, 2-hydroxy-ATP."Nucleic Acids Res.. 29・2. 449-454 (2001)

[文献書誌] Liang,R.,Igarashi,H.,Tsuzuki,T.,Nakabeppu,Y.,Sekiguchi,M.,Kasprzak,K.S.,and Shiao,Y-H: "Presence of potential nickel-responsive element (s) in the mouse MTH1 promoter."Annals of Clinical & Laboratory Science. 31・1. 91-98 (2001)

2000 年度実績報告書

中別府雄作九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)