グルタミン酸トランスポーター機能異常によるてんかん発症機序の解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10480221
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 光一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80171750)
• キーワード: グルタミン酸 / トランスポーター / シナプス伝達 / 興奮毒性 / 可塑性

研究概要

今年度はてんかん発作におけるグリア型グルタミン酸トランスポーターGLASTの役割を中心に解析した。GLAST欠損マウスは、GLT1欠損マウスと違い、自発てんかん発作は認められなかった。そこで我々は、GLAST欠損マウスの実験てんかんモデルに対する感受性を調べた。焦点性発作の二次性全般化発作の実験モデルとして、扁桃核キンドリング、全般性発作の実験モデルとして、PTZ誘発性てんかんモデルを用いた。扁桃核キンドリングは、マウス脳の扁桃核に、慢性深部電極を通して微弱な電気刺激を加えて後発射を反復して誘発することによって形成される。初期には、刺激脳部位に特異的な部分発作のみが出現するが、刺激の反復につれて安定した二次性全般化発作が出現する。キンドリングモデルを作成する時の最初の電気刺激の後発射閾値・後発射持続時間およびキンドリングが完成するまでに必要な電気刺激の回数は、欠損マウスと野生型で差はなかった。また、二次性全般化発作出現時の後発射持続時間・潜時も、野生型と差はなかった。しかし、二次性全般化発作の持続時間が、欠損マウスで優位に延長していた。これらの結果は、GLASTがてんかん焦点の形成には関与していないが、発作の二次性全般化に重要な役割を果たしていることを示している。さらに、GLAST欠損マウスではPTZ誘発性てんかんに対する感受性が亢進しており、PTZ注入により起こるてんかんの重症度が悪化し、発作発生までの潜時が短くなっていた。以上の結果から、GLASTの機能異常は、自発性てんかん発作を起こすことはないが、一次性および二次性の全般性発作に対する感受性を亢進させる。

研究成果

• [文献書誌] Yamada, K.: "Dynamic transformation of Bergmann glial fibers proceeds in correlation with dendritic outgrowth of cerebellar Purkinje cells."J. Comp. Neurol.. (in press).
• [文献書誌] Hakuba, N.: "Exacerbation of noise-induced hearing loss in mice lacking the glutamate transporter GLAST."J. Neurosci.. (in press).
• [文献書誌] Fukaya, M.: "Down-regulated expression of glutamate transporter GLAST in.Purkinje cell-associated astrocytes of reeler and weaver mutant cerebella."Neurosci. Res.. 34.. 165-175 (1999)
• [文献書誌] Mennerick, S.: "Substrate turnover by transporters curtails synaptic glutamate transients."J. Neurosci.. 19. 9242-9251 (1999)
• [文献書誌] Watanabe, T.: "Amygdala-Kindled and Pentylenetrazole-Induced Seizures in Glutamate Transporter GLAST-deficient Mice."Brain Res.. 845. 92-96 (1999)
• [文献書誌] Kojima, S.: "Optical detection of synaptically induced glutamate transport in hippocampal slices."J. Neurosci.. 19. 2580-2588 (1999)