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2000 年度 研究成果報告書概要

エン反応を基盤とするビタミンD誘導体の実用的合成法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 10555319
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 合成化学
研究機関東京工業大学

研究代表者

三上 幸一  東京工業大学, 大学院・理工学研究科, 助教授 (10157448)

研究分担者 岡野 登志夫  神戸薬科大学, 薬学部, 教授
研究期間 (年度) 1998 – 2000
キーワードビタミンD / エン反応 / 不斉触媒 / ビタミンD誘導体 / 不斉合成 / 生理活性 / 作用分離
研究概要

活性型ビタミンD(1α,25(OH)_2-D_3)は体内のカルシウム代謝を担うホルモンであるが、1981年にこの活性型ビタミンDの分化誘導作用に関する報告がなされて以来、これを端緒としてビタミンDの多様な生理活性に基づく新たな化学が展開されるに至っている。白血病細胞の分化誘導作用を始めとして癌細胞の増殖抑制作用などはその多彩な生理作用の一例である。しかし、活性型ビタミンDそのものを白血病や癌の治療薬として用いた場合、その大量投与による副作用、高カルシウム血症が問題となる。従って、治療薬としては本来のカルシウム代謝作用を抑制し分化誘導作用を高めた、作用分離のなされた誘導体の開発が必要とされていた。本研究はこうした作用分離のなされたビタミンD誘導体の開発を目的とし、A環ならびにD環を修飾した新規ビタミンD誘導体の不斉合成を、申請者らが独自に開発したエン反応を基盤として検討したものである。
まず、A環の修飾では19位のメチレンが分化誘導作用に必須な置換基であるかを確かめるため、19メチレン部を取り除いた19ノル体を不斉触媒的エン反応によって不斉合成した。その際、1位、3位の水酸基の立体化学ならびにその有無が活性発現に与える影響を系統的に調べるため、各種A環部誘導体を合成した。その結果、癌細胞の増殖抑制には19ノル体については3β-水酸基が活性発現に重要であることを明らかにした。また1,3位の水酸基の立体配座を規定する目的で2位にメチル基を導入したA環部誘導体も不斉合成した。

  • 研究成果

    (11件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (11件)

  • [文献書誌] 三上幸一 他6名: "Asymmetric Catalytic Ene-Cyclization Approach to 2-Fluoro-19-Nor-1,25-Dihydroxyvitamin D_3 A-Ring Analog with Significant Transactivation Activity"Chirality. (in press). (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 三上幸一 他5名: "Catalytic Asymmetric Syntheses and Biological Activities of Singly Dehydroxylated 19-Nor-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 A-ring Analogues in Cancer Cell Differentiation and Apoptosis"Chemistry & Biology. 7. 173-184 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 三上幸一 他6名: "BINOL-Ti-Catalyzed Carbonyl-Ene Cyclization by Tuning the 6-Br-Ligand for the Synthesis of 2-Methyl-19-nor-22-oxa Vitamin D Analogue with Significant Differentiation"Synlett. 1899-1902 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 三上幸一 他4名: "A環の1位または3酸基を欠失した19-Nor-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 誘導体の生物活性"ビタミン. 73,11. 635-647 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 三上幸一 他9名: ""Symmetry"in the Synthesis of the A-Ring of a Vitamin D Hybrid Analogue with Significant Transactivation Activity : A Combinatorial Sequence of Regioselective Propiolate-Ene,Catalytic Enantioselective Epoxidation and Carbonyl-Ene Cyclization Reactions"Tetrahedron Lett.. 39. 3359-3362 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] 三上幸一 他7名: "Monohydroxylated A-Ring Analogues of 19-Nor-25-hydroxyvitamin D_3 and 19-Nor-22-oxa-25-hydroxyvitamin D_3 : Novel Vitamin D_3 Analogues with Potent Transcriptional Activity but Extremely Low Affinity for Vitamin D Receptor"Biol.Pharm.Bull.. 21. 1300-1305 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] K.Mikami, S.Ohba, H.Ohmura, N.Kubodera, K.Nakagawa, and T.Okano: "Asymmetric Catalytic Ene-Cyclization Approach to 2-Fluoro-19-Nor-1,25- Dihydroxyvitamin D_3 A-Ring Analog with Significant Transactivation Activity"Chirality. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] T.Okano, K.Nakagawa, N.Kubodera, A.Osawa, M.Terada, and K.Mikami: "Catalytic Asymmetric Syntheses and Biological Activities of Singly Dehydroxylated 19-Nor-1α, 25-dihydroxyvitamin D_3 A-ring Analogues in Cancer Cell Differentiation and Apoptosis"Chemistry & Biology. 7. 173-184 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K.Mikami, Y.Koizumi, A.Osawa, M.Terada, H.Takayama, K.Nakagawa, and T.Okano: "BINOL-Ti-Catalyzed Carbonyl-Ene Cyclization by Tuning the 6-Br-Ligand for the Synthesis of 2-Methyl-19-nor-22-oxa Vitamin D Analogue with Significant Differentiation"Synlett. 1899-1902 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K.Mikami, A.Osawa, A.Isaka, E.Sawa, M.Shimizu, M.Terada, N.Kubodera, K.Nakagawa, N.Tsugawa and T.Okano: ""Symmetry" in the Synthesis of the A-Ring of a Vitamin D Hybrid Analogue with Significant Transactivation Activity : A Combinatorial Sequence of Regioselective Propiolate-Ene, Catalytic Enantioselective Epoxidation and Carbonyl-Ene Cyclization Reactions"Tetrahedron Lett.. 39. 3359-3362 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] K.Nakagawa, N.Tsugawa, K.Mikami, M.Terada, A.Osawa, K.Ozono, N.Kubodera and T.Okano: "Monohydroxylated A-Ring Analogues of 19-Nor-25-hydroxyvitamin D_3 and 19-Nor-22-oxa-25-hydroxyvitamin D_3 : Novel Vitamin D_3 Analogues with Potent Transcriptional Activity but Extremely Low Affinity for Vitamin D Receptor"Biol. Pharm. Bull.. 21. 1300-1305 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 2002-03-26  

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