タキサン型ジテルペン類の新規製造法の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10555320
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 安東 政義 新潟大学, 工学部, 教授 (40004402)
• 研究分担者: 音松 俊彦 神戸天然物化学株式会社, チームリーダー(研究職) ; 平田 直則 神戸天然物化学株式会社, 開発部長(研究職) ; 鈴木 敏夫 新潟大学, 大学院・自然科学研究科, 助教授 (80202133)
• キーワード: タキソール / 日本産イチイ / タキサン型ジテルペン / 耐性癌克服剤 / P-糖蛋白質阻害剤 / 新規作用抗癌剤 / イチイカルス / タキソール生合成

研究概要

(1)日本各地のイチイ針葉の中性部からタキソールの分離精製を行い、その含量の比較検討を行った。その結果、北海道稚内産のイチイの針葉のタキソールの含量が最も多く、25Kgの生葉当たり1gのタキソールを単離できることが分かった。現在、タキソールの薬価は1mg当たり2,000円程度であり、この含量は十分採算ラインに乗るものと考えられる。また、北海道ではイチイ針葉は毎年数百トンが植木や街路樹の剪定に伴い、産業廃棄物として処分されているため、原材料として低コストで必要量を確保できると考えられる。一方、これまでにイチイ針葉から単離した非タキソール型のタキサン型ジテルペン98種類の内、42種類を(財)癌研究会に於いて多剤耐性癌克服の一次スクリーニングに供したところ、11種類の化合物に強い活性が認められた。また、これらの化合物の中にヒト癌細胞パネルの検定の結果、新規作用機作に基ずくと考えられる新しい型の制癌剤のリード化合物となりうる化合物が見い出された。
(2)仙台産のイチイの若茎を外植体として用い改変ガンボーグB5培地に置床し、オーキシンとしてNAA(ナフチル酢酸)0.5mg/Lを添加しイチイカルスを誘導した。さらに同一条件で60日毎に9回継代し、安定化カルスを得た。このカルスにジャスモン酸メチル100mM/Lを加え60日間培養すると、乾燥カルス1Kg当たりタキソール263mgを生産した。この条件で同時に得られるタキサン型ジテルペンは14種類、総生産量は乾燥カルス1Kg当たり16.6gであり、このカルスの生産性は大変高いことが分かった。この内、針葉からは得られない5種類の化合物に強い多剤耐性癌克服剤としての活性が認められた。

研究成果

• [文献書誌] 安東政義: "Synthesis and Structure of Chiral (R)-2,2'-Bis-Silyl-Substituted 1,1'-Binaphthyl Derivatives"Chemistry Letters. 1245-1246 (1999)
• [文献書誌] 安東政義: "Diethylaminotrimethylsilane Mediated Aldol Condensation of Naked Aldehydes"Tetrahedron Letters. 40・36. 6627-6630 (1999)
• [文献書誌] 安東政義: "Total synthesis of (+)-Cyclomyltaylan-5a-ol Isolated from the Taiwanese Liverwort Reboulia hemisphaerica"Tetrahedron Letters. 40・14. 2965-2968 (1999)
• [文献書誌] 安東政義: "Tandem Nucleophilic Reaction Leading to Hydrofuranes: Application to One-pot Synthesis of Antitumor Napthofuran Natural Product"Heterocycles. 51・3. 497-500 (1999)
• [文献書誌] 安東政義: "Methyl 2,3-Dichloropropanoate as a New Domino Bisannelating Regent"Synthetic Comunications. 29・12. 2035-2042 (1999)
• [文献書誌] 安東政義: "Total Synthesis of a Monocyclofarnesane Norsesquiterpenoid Isolated from Mushroom Ingested by Beetle: Utility of Solid State Bayer-Villiger Oxidation"Jounal Chemical Society, Parkin Trans, 1. 497-500 (1999)