血管新生の分子機序からみた"血管新生病"の新しい診断と治療の展開

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557014
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 真弓 九州大学, 医学研究院, 講師 (80128347)
• 研究分担者: 池崎 清信 九州大学, 医学研究院, 講師 (10145360) ; 石橋 達朗 九州大学, 医学研究院, 助教授 (30150428) ; 岩本 幸英 九州大学, 医学研究院, 教授 (00213322)
• キーワード: 血管新生 / 糖尿病性網膜症 / 関節リウマチ / マクロファージ / チミジンホスホリラーゼ / ヘムオキシゲナーゼ / TP / GAS / 血管新生阻害剤

研究概要

我々は血管新生が深く関与している腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチにおける血管新生の分子メカニズムを検討し、治療に結びつく標的分子の探索を行っている。
A)がんの血管新生はがん細胞のみならずがん細胞と間質の細胞との相互作用で誘導されていく。腫瘍の場には間質の細胞であるマクロファージやT細胞や肥満細胞等の浸潤があることはすでに多くの病理学者により観察されており我々は間質細胞が産生する因子に注目してがんの血管新生がどのような機序で誘導されていくのかの検討を行っている。
1)ヒトメラノーマの切除腫瘍37標本で検討した結果マクロファージの浸潤はメラノーマの微小血管数や悪性度と有意に相関する。
2)浸潤マクロファージは活発にチミジンホスホリラーゼ(TP)やヘムオキシゲナーゼ(HO-1)を産生しており、腫瘍浸潤マクロファージの生化学的指標として有用であることを示唆した。
3)マクロファージにおけるTPの発現にはサイトカインの中でも特にインターフェロン(IFN)-γによる発現誘導の亢進が観察され、その分子機序としてTP遺伝子のプロモーター上のGAS様エレメントが必須であることを見いだし、このエレメントをTP/GASと名づけた。
B)ヒト糖尿病性網膜症における網膜症眼において網膜血管周囲でVEGFの発現の亢進が観察されその発現誘導因子として高血糖によってもたらされる後期グリケーション週末産物(advanced glycation and products)の関与を明らかにした。また血糖降下薬が血管内皮細胞のシグナル伝達の誘導を阻害することにより糖尿病性網膜症における血管新生を有意に抑制することを観察した。
C)関節リウマチの特徴の一つに滑膜組織での血管新生亢進があり破骨細胞と新生血管を含むパンヌス形成に寄与している。血管新生阻害剤によるアジュバント関節炎の骨関節破壊が抑制されたことより、血管新生を抑制することにより関節リウマチの骨関節破壊が防止できる可能性が示唆された。従って血管新生阻害は関節リウマチの骨関節破壊に対する治療の新しいストラテジーになるうると思われる。

研究成果

• [文献書誌] Torisu,H.,Ono,M., et.al.: "Macrophage infiltration correlates with tumor stage and angiogenesis in human malignant melanoma : possible involvement of TNF αand IL-1 α"International Journal of Cancer. 85. 182-188 (2000)
• [文献書誌] Fukushi,J.,Ono,M., et.al.: "The activity of soluble VCAM-1 in angiogenesis stimulated by IL-4 and IL-13 "The Journal of Immunology . 165. 2818-2823 (2000)
• [文献書誌] Morikawa,W.,Ono,M., et.al.: "Angiostatin generation by cathepsin D secreted by human prostate carcinoma cells"The Journal of Biological Chemistry. 275. 38912-389* (2000)
• [文献書誌] Goto,H., et.al.and Ono,M.: "Gamma interferon-dependent induction of thymidine phosphorylase/platelet derived endothelial growth factor through gamma-activated sequence-like element in human macrophages"Cancer Research. 61. 469-473 (2001)
• [文献書誌] Zhao,H., et.al.and Iwamoto,Y.: "A minobisphosphonate (YM175) inhibits bone destruction in rat adjuvant arthritis"Journal of Orthopaedic Science. 5. 397-403 (2000)
• [文献書誌] Hata,Y.,Ishibashi,T., et al.: "Retinal expression, regulation, and functional bioactivity of prostacyclin-stimulating factor"The Journal of Clinical Investigation. 104. 541-550 (2000)