尿素サイクル酵素群を標的としたNO合成の制御

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557020
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 森 正敬 熊本大学, 医学部, 教授 (40009650)
• 研究分担者: 野々口 博史 熊本大学, 医学部, 講師 (30218341) ; 冨田 公夫 熊本大学, 医学部, 教授 (40114772) ; 後藤 知己 熊本大学, 医学部, 助手 (20264286)
• キーワード: アルギナーゼ / アポトーシス / 一酸化窒素 / マクロファージ / NO合成酵素 / アルギニン

研究概要

過剰の一酸化窒素(NO)はマクロファージなどの細胞にアポトーシスを誘導することが知られている。NOはNO合成酵素(NOS)の働きによりアルギニンを気質として合成されるが、アルギニンはアルギナーゼの基質でもある。そのため、両者が同一の細胞に発現した場合は、基質を結合し、NO産生が抑制される可能性がある。アルギナーゼには肝型(I型)と非肝型(II型)の二つのアイソフォームが存在する。我々はこれまでに大腸菌リポポリサッカライド(LPS)刺激したラットの腹腔マクロファージにおいてI型アルギナーゼが、またマウスマクロファージ系RAW細胞ではII型アルギナーゼが誘導型NOS(iNOS)と共誘導されることを明らかにした。さらにLPSを腹腔内投与したラットの肺ではI型、腎臓ではII型アルギナーゼが誘導される。さらにRAWマクロファージを用いてII型アルギナーゼを誘導したり、I型またはII型アルギナーゼを強制発現させること、NO産生とNOによるアポトーシスが抑制されることを明らかにした。今回、糖尿病モデルマウスの胸部大血管障害時におけるNOSとアルギニン代謝系酵素の変動を調べた。ストレプトゾトシン投与後1〜2週間で内皮型NOS(eNOS)が著しく誘導され、4週間で低下した。この時アルギニン再生酵素が共誘導され、シトルリン-NOサイクルが働いていることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Javeshghani,D. et al.: "Regulation of diaphragmatic nitric oxide synthase expression during hypobaric hypoxia"Am.J.Physiol.. 279. L520-L527 (2000)
• [文献書誌] Zhang,W.Y., et al. : "Coinduction of inducible nitric oxide synthase and arginine recycling enzymes in cytokine-stimulated PC12 cells and high output production"Mol.Brain Res.. 10. 1-8 (2000)
• [文献書誌] Daniel,E.E., et al.: "Arginosuccinate synthetase, arginosuccinate lyase and NOS in canine gastrointestinal tract : immunocytochemical studies"Neurogastroenterol.Mot.. 12. 317-334 (2000)
• [文献書誌] Mori,M.and Gotoh,T.: "Regulation of nitric oxide production by arginine metabolic enzymes"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 275. 715-719 (2000)
• [文献書誌] Koshiyama,Y., et al.: "Expression and localization of enzymes of arginase metabolism in the rat eve"Curr.Eye Res.. 20. 313-321 (2000)
• [文献書誌] Iwase,K., et al.: "Induction of endothelial nitric oxide synthase in rat brain astrocytes by systenic lipopolysaccharide treatment"J.Biol.Chem.. 275. 11929-11933 (2000)
• [文献書誌] Mori,M.and Gotoh,T.: "Nitric Oxide"Academic Press. 10 (2000)