細胞膜分子を用いた特異的免疫抑制剤及び免疫賦活剤の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557049
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• 研究分担者: 河崎 寛 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80280957) ; 細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50190210) ; 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794) ; 田中 利明 東レ株式会社, 基礎研究所, 主任研究員
• キーワード: CD26 / CD4メモリーT細胞 / DPPIV / ADA / T細胞共刺激 / マンノース6リン酸 / インスリン成長因子II受容体 / マンノース6リン酸

研究概要

CD26分子は110kDaの膜糖蛋白で、CD4メモリーT細胞に選択的に発現され、N末端から2番目のプロリンのC末端側ペプチド結合を切る酵素であるdipeptidyl peptidase IV(DPPIV)活性を有している。またT細胞受容体からのシグナル伝達を補助する共刺激分子の一つで、T細胞活性化にも重要である。Adenosine deaminase(ADA)はCD26分子の結合蛋白であることを我々は既に報告している。T細胞共刺激には、CD26分子のインターナリゼーションやそれに引き続く蛋白のリン酸化が重要とされているが、CD26由来T細胞共刺激の機序を明らかにするため、CD26のADA以外のリガンドを探求することにした。CD26分子の結合蛋白として、我々はマンノース6リン酸/インスリン成長因子II受容体(M6P/IGFIIR)を同定し、CD26の糖鎖におけるマンノース6リン酸部位がCD26分子とM6P/IGFIIRとの結合に重要であることを明らかにした。さらにヒト末梢血T細胞において、T細胞活性化によりCD26分子はマンノース6リン酸化され、T細胞上のCD26分子は抗CD26抗体によるクロスリンクにより、CD26のキャップイングおよびインターナリゼーションを生じた。このCD26のインターナリゼーション及びCD26由来T細胞共刺激によるT細胞増殖はin vitroでのM6Pの添加により阻害されたが、G6Pやマンノース1リン酸添加では阻害されなかった。このようにCD26とM6P/IGFIIRの相互作用はCD26由来T細胞共刺激に重要な役割を果たしていることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Iwata S,Yamaguchi N,Munakata Y,Ikushima H,Lee JF,Hosono O,Schlossman SF, and Morimoto C: "CD26/DPPIV differentially regulates the chemotaxis of T cells and monocytes toward RANTES"Int.Immunol.. 11. 417-426 (1999)
• [文献書誌] Munakata Y,Umezawa Y,Iwata S,Dong R-P,Yoshida S,Ishii T and Morimoto C.: "Specific Inhibition of Th2 type Cytokine production from human peripheral T cells by terfenadine in vitro"Clin.Exp.Allergy. 29. 1281-1286 (1999)
• [文献書誌] Hosono O,Homma T,Kobayashi H,Munakata Y,Nojima Y,Iwamoto A,and Morimoto C.: "Decreased dipeptidyl peptidase IV enzyme activity of plasma soluble CD26 and its inverse correlation with HIV-1 RNA in HIV-1 infected individuals"Clin.Immunol.. 91. 283-295 (1999)
• [文献書誌] Kamiguchi K,Tachibana K,Ohashi Y,Fujita H,Iwata S, and Morimoto C.: "Cas-L is required for β1 Integrin-mediated costimulation in T cells"J.Immunol.. 163. 563-568 (1999)
• [文献書誌] Ohashi Y.Iwata S,Kamiguchi k,Morimoto C.: "Tyrosine Phosphorylation of Cas-L is a Critical Element for T Cell Receptor-and β1 Integrin-induced T Lymphocyte Migration"J.Immunol.. 163. 3727-3734 (1999)
• [文献書誌] Iwata S, and Morimoto C.: "CD26/Dipeptidyl peptidase IV in context:The Different roles of a multifunctional ectoenzyme in malignant transformation"J.Exp.Med.. 190. 301-305 (1999)