合成レチノイドによる核レセプターを介した肝癌細胞クローン除去機構に関する研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557055
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)
• 研究分担者: 白鳥 義宗 岐阜大学, 医学部附属病院, 医員 ; 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部, 助手 (10204140) ; 大森 正英 東海女子大学, バイオサイエンスセンター, 教授 (30278212) ; 四童子 好広 応用生化学研究所, 副部長 (00111518)
• キーワード: レチノイド / 肝癌 / 化学予防 / クローン除去 / レチノイドX受容体 / 遺伝子変異 / 分子標的

研究概要

我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。その結果、根治療法後の二次肝癌の発生を有意に抑制できることを1996年に発表し得た(N Engl J Med 334:1561-1567,1996)。またその作用機序をさらに明らかにするため、本年度は微細な肝癌細胞の移植の系を確立し,分化誘導とアポトーシス誘導の機序の検討を進めた。本年度の重要な成績は、以下の2点である。
1 臨床成績のさらに長期間の検討により、非環式レチノイドが二次肝癌の発生を抑制するのみならず、それにより患者の生命予後をも改善することを明らかにした(N Engl J Med,(in press)1998)。
2 その作用機序に関しては、非環式レチノイドの責任受容体である核レチノイドXレセプター(RXR)のプロセッシングに肝癌組織では変異を来していること、分化誘導後のゆっくりしたアポトーシス(slow apoptosis)はカスパーゼを介して起こることを明らかにした。
これらの知見は、変異を来したRXRという分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いることにより、アポトーシスからすり抜けたガン細胞が再度分化してアポトーシスするようにするという、大きな発癌予防の戦略を支持するものとして、極めて重要である。現在、RXRのプロセッシング異常の原因について、DNA変異、スプライシング異常の両面から解析を進めると同時に、RXRの分化誘導ならびにアポトーシス誘導それぞれに対する作用の違いについて検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Muto Y.: "Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid,polyprenoic acid,in patients with hepatocellular carcinoma." Digestion. 59. 89-91 (1998)
• [文献書誌] Okuno M.: "Protease inhibitors suppress TGF-β generation by hepatic stelate cells." J.Hepatol.29. 1031-1032 (1998)
• [文献書誌] Muto Y.: "Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepatocellular carcinoma" N Engl J Med. (印刷中). (1999)
• [文献書誌] Okuno M.: "Increased 9,13-di-cis-retinoic acid in rat hepatic fibrosis : Implication for a potential link between retinoid loss and TGF-β mediated fibrogenesis in vivo" J.Hepatology. (印刷中). (1999)