グルタミン酸輸送蛋白を介する神経変性疾患治療薬の開発

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557061
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 中村 重信 広島大学, 医学部, 教授 (30026843)
• 研究分担者: 川上 秀史 広島大学, 医学部, 助手 (70253060) ; 宮本 政臣 武田薬品工業, 創薬研究本部, 主席研究員 ; 笹 征史 広島大学, 医学部, 教授 (20025654)
• キーワード: グルタミン酸輸送蛋白 / グルタミン酸 / エルゴット・アルカロイド / 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / 海馬 / 前頭葉 / 小脳

研究概要

神経細胞が過剰のグルタミシ酸により傷害されて、神経変性疾患を起こすことはよく知られている。一般に、シナプスにおけるグルタミン酸濃度はグルタミン酸輸送蛋白によって調節されている。したがって、グルタミン酸輸送蛋白を介する神経変性疾患の治療について検討した。グルタミン酸輸送蛋白をアミノ酸エルゴット・アルカロイドとともに10分間プレインキュベーションすることによって、グルタミン酸に対する親和性を増すことを明らかにした。ブロモクリプチンなどのアミノ酸エルゴット・アルカロイドによるグルタミン酸輸送蛋白の機能増強作用はリスリドなどのアミン・エルゴット・アルカロイドでは認められない。また、アミノ酸エルゴット・アルカロイドの作用はドーパミンD1,D2受容体アゴニストやアンタゴニストの添加による影響は受けなかった。さらに、ブロモクリプチンには抗酸化作用があるところから、同様の抗酸化作用を持つビタミンEやdithiothreitolを添加したが影響はみられなかった。おそらく、アロステリック・サイトに作用して、蛋白代謝に影響するものと考えられる。
一方、アルツハイマー病患者の剖検脳では海馬や前頭葉でグルタミン酸輸送蛋白のうち、グリアに存在するGLT1やGluT1の発現が低下していることを明らかにした。これらのグルタミン酸輸送蛋白の発現は小脳では対照群と差がみられなかった。アルツハイマー病では神経細胞は減少するが、アストログリアなどのグリア細胞は増加するので、GLT1やGluT1といったグルタミン酸輸送蛋白は増加することが予想される。しかるに、それらグルタミン酸輸送蛋白の発現が減少していたのはグルタミン酸の放出低下によるグルタミン酸輸送蛋白の発現低下を反映しているものと考えられる。それにより、神経の変性が加速されるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Kaseda,Y.: "Objective evaluation of fatigue by event-related potentials" J Neurol Sci. 158. 96-100 (1998)
• [文献書誌] Katayama,S.: "Slowly progressive L-DOPA non responsive akinesia due to nigropallidal degeneration:A clinicapathological case study" J Neurol Sci. 169-172 (1998)
• [文献書誌] Kurokawa,K: "A case of pandysautonomia with associated sensory ganglionopathy" J Neurol Neurosurg Psychiatry. 65. 278-279 (1998)
• [文献書誌] Yamashita,H.: "Effect of amino acid ergot alkaloids on glutamate transport via human glutamate transporter hGluT-1." J Neurol Sci. 155. 31-36 (1998)
• [文献書誌] Imon,Y.: "A decrease in cerebral cortex intensity on T2-weighted with aging images of normal subjects" Neuroradiology. 40. 76-80 (1998)
• [文献書誌] Toji,H.: "No association between apolipoprotein E alleles and olivopontocerebellar atrophy" J Neurol Sci. 158. 110-112 (1998)
• [文献書誌] Jiang C: "Recent Advances in Human Neurophysiology" Hashimoto I and Kakigi R eds, 1106 (1998)
• [文献書誌] Kadota LR: "Recent Advances in Human Neurophysiology" Hashimoto I and Kakigi R eds, 1106 (1998)