ビタミンE転移蛋白遺伝子に点変異を有する脊髄小脳変性症・綱膜色素変性症の発症機序

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557064
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 内原 俊記 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 主任研究員 (10223570)
• 研究分担者: 横田 隆徳 東京医科歯科大学, 医学部, 講師 (90231688) ; 井上 圭三 東京大学, 薬学部, 教授 (30072937)
• キーワード: ビタミンE転移蛋白 / ビタミンE欠乏 / ノックアウトマウス / 遺伝性矢調症

研究概要

α-TTP遺伝子の点変異を有する家系より得られた、世界初の剖検例の形態的所見と生化学的所見をまとめた論文を発表した(J Neurol Neurosurg Psychiartry 2000:68:521-525)。上記遺伝子のノックアウトマウスを樹立、これらにみられる神経症状と病理所見を解析した。ノックアウトマウスの病理所見は脊髄後索に変性を認める点で上記剖検例と一致したが、前角細胞の変化が目立ち、ヒト剖検脳でみられた小脳の変性が観察されなかった点で異なる。α-TTPビタミンEめ低下とα-TTP欠損のどちらがどの病変に対応するかさらに検討を要する。全身のふるえ、後ろ足の引きずり等のノックアウトマウスの症状は生後1年程度から出現し、次第に増悪した。いずれの所見もビタミンE欠乏食で増悪、ビタミンE過剰食で軽減することを認めた。
その他の遺伝性小脳失調症についても核内封入体の形成機序とそれに関与する蛋白についての研究を進めた。とくにSCA3の原因蛋白であるataxin-3が遺伝子異常を伴わないで形成される核内封入体にも存在することを見出し、それが遺伝子異常と関連しない核内封入体であるMarinesco小体にも局在することをみいだしている。また核内封入体が存在すると神経細胞の変性は軽度に留まることをNeuronal Intranuclear Hyaline Inclusion Disease(NIHID)でも見出した。分子の共存を観察する蛍光二重染色法を改善し、両方のシグナルを増幅する手法を世界で初めて開発した。小脳変性症のみならず、広く組織学的に応用可能な方法と考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Takahashi J,Fukuda T.Tanaka J,Arai K,Funata N,Hattori T.Uchihara T: "Recruitment of non-expanded polyglutamine proteins in intranuclear hyaline inclusion disease"J Neuropathol Exp neurelogy. (印刷中).
• [文献書誌] Uchihara T,Fujigasaki H.Koyano S,Nakamura A,Yagishita S,Iwabuchi K: "Non-expanded polyglutamine proteins into intranuclear inclusions of hereditary ataxias"Acta neuropathol. (印刷中).
• [文献書誌] Uchihara T.Nakawura A,Yamazaki M,Mori H: "Evolution from pretangle neurons to neurofibrillary tangles monitored by thiazin red with Gallyas"Acta Neuropathol. (印刷中).
• [文献書誌] Uchihara T.Nakamura A.Nagaoka U. 他2名: "Dual enhancement of double immunofluorescent signals by card."Histochem.Cell.Biol. (印刷中).
• [文献書誌] Fujigasakai H.Uchihara T. 他10名: "The role of ataxin-3 for the formation of intranuclear inclusions normal and MJD brains"Exp.Neurol. 165. 248-256 (2000)
• [文献書誌] Yokota T,Uchihara T 他9名: "A postmortem study of ataxia with retinitis Pigmentosa by mutation of α-tocopherol transfer protein"J.Neurol Neurosurg.Psychiatrg. 68. 521-525 (2000)