アデノシンによる慢性心不全の新しい薬物治療法の開発とその確立

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557068
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 北風 政史 大阪大学, 医学部, 助手 (20294069)
• 研究分担者: 宮崎 純一 大阪大学, 医学部, 教授 (10200156) ; 西田 昌司 大阪大学, 医学部, 助手 (40283783) ; 増山 理 大阪大学, 医学部, 助手 (70273670) ; 佐藤 秀幸 大阪大学, 医学部, 助手 (70167435) ; 堀 正二 大阪大学, 医学部, 教授 (20124779)
• キーワード: アデノシン / 慢性心不全 / アデノシン産生増強薬 / 左室駆出率 / 運動耐容能 / ccto-5´-nuclcotidase / 遺伝子発現ラット

研究概要

平成10年度は、慢性心筋不全・心不全をモデルにおいてアデノシン及びその関連物質がその病態を改善するか否かを検討した。
ビーグルイヌに直径15μmのマイクロスフェアを冠微小欠陥に栓塞したところ、4週間後に慢性心不全モデルが作製された。かかる実験動物において血中アデノシンレベルの増加、心筋・欠陥におけるアデノシン産生酵素(coto-5'-nuclcotidasc)誘導を認めた。さらに、アデノシン受容体遮断剤を投与すると、左室駆出率の低下、左室拡張末期容積の増加が増強し逆にアデノシン産生を増強させるジビリダモール投与にて慢性心不全の病態が改善することから慢性心不全では心・血管においてアデノシン産生が増加し代償的に作用していることが示された。
また、臨床において慢性心不全症例22人に対しアデノシン産生増強剤であるジピリダモール・ジラゼップを投与したところNUHA心機能分類、左室駆出率、運動耐容能は改善した。このことより、臨床においても慢性心不全の病態にアデノシンが関与することが明らかになった。現在、さらにエントリー数を増やし、対照群をおいたcontrolstudyを計画中である。
分子生物学的アプローチとして、ccto-5'-nuclcotidasc過剰発現ラットを作製中であり、現在ES細胞が完成し、あと2カ月にて過剰発言マウスが完成予定である。かかるラットを用い、圧負荷などにより心不全を作製し、その椎移を検討すればさらにアデノシンと心不全の関係が明らかになるものと期待される。

研究成果

• [文献書誌] Kitakaze M et al.: "Elevation of plasma adenosine levels may attenuate the severity of chronic heart failure." Cardiovascular Drugs and Therapy. 12. 307-309 (1998)
• [文献書誌] Minamino T et al.: "Endogenous adenosine inhibits P-selectin-dependent formation of coronary thromboembolism during hypoperfusion in dogs." J Clin Invest. 101. 1643-1653 (1998)
• [文献書誌] Node K et al.: "Role of Ca2+ activated K+ channels in the protective effect of ACE inhibition against ischemic myocardial injury." Hypertension. 31. 1290-1298 (1998)
• [文献書誌] Minamino T et al.: "Increased expression of P-selectin is a risk factor for silent cerebral infarction in patient with atrial fibrilation.Role of nitric oxide." Circulation. 98. 1721-1727 (1998)
• [文献書誌] Minamino T et al.: "Plasma adenosine levels and platelet activation in patients with atrial fibrillation." Am J Cardiol. (in press).
• [文献書誌] Kitakaze M et al.: "A novel Ca channel blocker,benidipine,increases coronary blood flow and attenuates the severity of myocardial ischemia via NO-dependent Mechanisms in the dogs." J Am Coll Cardiol. (in press).
• [文献書誌] Kitakaze M et al.: "Ecto-5´-nucleotidase and cardioprotection-Ischemic Heart" Mochizuki S,Dhalla NS,Morgan HE,Poole-Wilson AP,Taniguchi M., 441-450 (1998)
• [文献書誌] 北風政史: "Osaka Heart Club-慢性心不全の治療に関する最近の考え方" Osaka Heart Club, 13-14 (1998)