アデノシンによる慢性心不全の新しい薬物治療法の開発とその確立

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557068
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 北風 政史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20294069)
• 研究分担者: 佐藤 秀幸 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70167435) ; 多田 道彦 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90093434) ; 堀 正二 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20124779) ; 西田 昌司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40283783) ; 増山 理 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70273670)
• キーワード: アデノシン / ecto-5' nucleotidase / 急性心筋梗塞 / DNAmicroarray / アデノシン受容体遮断薬 / 心不全

研究概要

我々は、心血管疾患におけるアデノシンの役割に関する研究を継続して行っている。今回、虚血性疾患および心不全における病態においてアデノシンがどのような役割を演じているかを、基礎的検討および臨床的検討の両面から検討を試みた。
虚血性心疾患における基礎的研究として、従来はひとつひとつの物質の遺伝子発現レベルを個別に評価していたわけであるが、今回我々は一度に 8000個の物質を一度に評価できる最新の DNAmicroarray 法を用いて虚血によりどのような遺伝子群が変化するかを検討した。数十個の遺伝子発現レベルに変化が明らかとなった。さらにアデノシン受容体遮断薬を用いた実験により、虚血により変化した遺伝子発現のうち約半数の遺伝子がアデノシンにより調節されていることが明らかとなった。虚血性心疾患に対する臨床的検討としては、急性心筋梗塞におけるアデノシン投与による梗塞サイズ縮小効果を臨床病院と共同研究にて検討している。急性心筋梗塞におけるアデノシンの冠動脈注入において梗塞サイズ縮小効果が明らかとなった。現在アデノシンの静脈内投与において同様の効果が得られるか検討中である。
次に心不全における基礎的研究は、ハムスター心不全モデルにおいてアデノシン産生酵素(ecto-5'-nuclotidase)誘導が如何に変化するかを検討した。心不全モデルにおいてアデノシン産生酵素が有意に低下することが明らかとなり、心不全においてアデノシン産生の低下が関与していることが明らかとなった。これらが臨床においていかなるかを評価するために心不全症例の血中アデノシンレベルを見ると、代償期の心不全症例においてはアデノシンレベルが上昇しているが、非代償期の心不全においてはアデノシンレベルは逆に低下することが明らかとなった。
このようにアデノシンにおける心疾患の関与は極めて大きく、現在ecto-5'-nucleotidase 過剰発現ラットを作成し、圧負荷などのモデルにより解析を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Kitakaze M,Koichi Node et al.: "A novel Ca Channel blocker ,benidipine,increases coronary blood flow and attenuates the severity of myocardial ischemia via NO dependent mechanisms in the dogs"J Am Coll Cardiol. 33. 242-249 (1999)
• [文献書誌] Minamino T,Kitakaze M et al.: "Plasma adenosine levels and platelet activation in patients with atrial fibrillation"Am J Cardiol. 83. 194-198 (1999)
• [文献書誌] Inoue K,Hiroshi Sato et al.: "Antecedent angina pectoris.restrains development of right ventricular dysfunction and atrioventricular block in an interior myocardial infarction"Am J Cardiol. 83. 159-163 (1999)
• [文献書誌] Ueda Y,Kitakaze M et al.: "Glycoprotein IIb/IIIa antagonist FK633 could not prevent neointimal thickening in stent implication model of canine coronary artery"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19. 343-347 (1999)
• [文献書誌] Yoshida K,Mizukami Y et al.: "Nitric oxide mediates protein kinase C-isoform translocation in rat heart during postischemic reperfusion"Biochemica Biophysica Acta. 1453. 230-238 (1999)
• [文献書誌] Kitakaze M,Hori M et al.: "Beneficial effects of AICA riboside on myocardial stunning in dogs : Role of enhancements of adenosine"Jpn Circ J. 63. 542-553 (1999)
• [文献書誌] 北風政史、葛谷恒彦、堀正二: "岩波講座-現代医学の基礎"萩原俊男、重井清一郎 編集. 20 (1999)