1999 年度実績報告書

インスリン抵抗性改善剤の新たなターゲット遺伝子の同定

研究課題

研究課題/領域番号	10557103
研究機関	群馬大学
研究代表者	為本浩至群馬大学, 生体調節研究所, 講師 (90292630)
研究分担者	泉哲郎群馬大学, 生体調節研究所, 助教授 (00212952)
キーワード	インスリン抵抗性 / PPARγ / ノックアウトマウス
研究概要	我々はインスリン抵抗性改善剤のチアゾリジンジオン誘導体(TZD)のターゲットであるPPARγ1のノックアウトマウスを作製した。予想に反しホモのノックアウトマウスは胎児致死であり、ホモの個体からcDNAライブラリーを作製することはできなかった。死亡する前のホモの胎児から得られた繊維芽細胞は脂肪細胞への分化誘導に抵抗性を示し、PPARγの脂肪細胞分化における重要性を裏書きした。ヘテロの個体は通常の食餌を与えられている状態では一見正常であったが高脂肪食負荷に際して野生型に比して肥満しにくいという興味深い所見を呈した。また、高脂肪食負荷でヘテロマウスはインスリン負荷テストで肥満に伴うインスリン抵抗性が現れにくかった。(窪田他,1999)。胎児死亡の原因を解析するため胎児および胎盤の解析を行った。胎児は胎生10日から11日の間に死亡し、大きな解剖学的異常を認めなかった。この時期の胎児死亡は胎盤機能不全が重要な原因となりうるため胎盤の組織を調べた。ホモの胎児の胎盤は物質交換に重要なラビリンスと呼ばれる領域の発達が不十分であり、正常では柵状に配列する血管の配列が乱れていた。また間質に大小不同のある顆粒状の物質の蓄積を認めた。以上より胎盤発達におけるPPARγの重要性が明らかとなった。PPARγ以外のTZD反応性転写因子の発現クローニングを試みるためレポーターとしてGAL4のUASの下流にβガラクトシダーゼを結合したベクターを作製した。予備実験ではポジティブコントロールとしてGAL4のDNA結合ドメインと融合させたFKHRとのコトランスフェクションによりβガラクトシダーゼを発現する細胞が同定できた。現在この細胞からベクターを回収するためのPCRの条件検討を行っている。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Terauchi,Y. et al.: "Insulin effect during embryogenesis determines fetal growth: a possible molecular link between birth weight and susceptibility to type 2 diabetes"Diabetes. 49(1). 82-86 (2000)
[文献書誌] Kubota,N. et al.: "PPAR gamma mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Mol,Cell. 4(4). 597-609 (1999)
[文献書誌] Hiroyuki Tamemoto et al.: "The role of peroxysome proliferator activated receptor g(PPARg) in the development of mouse placenta"Placenta. 20. A4 (1999)
[文献書誌] Hirayama,I, et al.: "Insulin receptor-related receptor is expressed in pancreatic beta-cells and stimulates tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and -2"Diabetes. 48(6). 1237-1244 (1999)
[文献書誌] Hiroyuki Tamemoto et al.: "Insulin stimulates phosphorylation and translocation of a transcription factor FKHR"Diabetes. 48 supple 1. A65 (1999)
[文献書誌] 為本浩至他: "インスリン刺激による転写因子FKHRの燐酸化と細胞内局在の変化"糖尿病. 42 supple 1. S-35 (1999)

1999 年度 実績報告書

インスリン抵抗性改善剤の新たなターゲット遺伝子の同定

研究代表者

為本 浩至 群馬大学, 生体調節研究所, 講師 (90292630)

研究成果

[文献書誌] Terauchi,Y. et al.: "Insulin effect during embryogenesis determines fetal growth: a possible molecular link between birth weight and susceptibility to type 2 diabetes"Diabetes. 49(1). 82-86 (2000)

[文献書誌] Kubota,N. et al.: "PPAR gamma mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Mol,Cell. 4(4). 597-609 (1999)

[文献書誌] Hiroyuki Tamemoto et al.: "The role of peroxysome proliferator activated receptor g(PPARg) in the development of mouse placenta"Placenta. 20. A4 (1999)

[文献書誌] Hirayama,I, et al.: "Insulin receptor-related receptor is expressed in pancreatic beta-cells and stimulates tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and -2"Diabetes. 48(6). 1237-1244 (1999)

[文献書誌] Hiroyuki Tamemoto et al.: "Insulin stimulates phosphorylation and translocation of a transcription factor FKHR"Diabetes. 48 supple 1. A65 (1999)

[文献書誌] 為本浩至 他: "インスリン刺激による転写因子FKHRの燐酸化と細胞内局在の変化"糖尿病. 42 supple 1. S-35 (1999)

1999 年度実績報告書

為本浩至群馬大学, 生体調節研究所, 講師 (90292630)

[文献書誌] 為本浩至他: "インスリン刺激による転写因子FKHRの燐酸化と細胞内局在の変化"糖尿病. 42 supple 1. S-35 (1999)