神経・内分泌・免疫系クロストークの視点からみた侵襲反応の解明

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557111
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 杉本 壽 大阪大学, 医学部, 教授 (90127241)
• 研究分担者: 小倉 裕司 大阪大学, 医学部, 助手 (70301265) ; 鍬方 安行 大阪大学, 医学部, 助手 (50273678) ; 田中 裕 大阪大学, 医学部, 助教授 (90252676) ; 平出 敦 大阪大学, 医学部, 講師 (20199037) ; 嶋津 岳士 大阪大学, 医学部, 助教授 (50196474)
• キーワード: 侵襲 / 免疫 / 白血球 / ナイトカイン / NF-KB / グルココルチコイドレセプター

研究概要

侵襲反応における中枢神経・内分泌・免疫系の相互について以下ことを明らかにした。
(1) 中枢神経の傷害を伴わない急性病態(重度外傷・敗血症など)における血中・髄液内サイトカインの変動、ならびに白血球機能の経時的変化を測定し相互関係を明らかにした。
外傷急性期や敗血症時には白血球の活性酸素の産生能は、無刺激でも(プライミング)、FMLP刺激時にも亢進した。またこれらの侵襲時には血中の炎症性サイトカインが上昇し、同時に白血球数の増加、貧食能の維持、熱ショック蛋白(HSP)の発現量の亢進、アポー卜シスの抑制等の生体防御機能が高まることを明らかにした。一方、敗血症から多臓器不全(MODS)の進展過程でこれらの反応性は低下し、白血球機能やサイトカインバランスが破綻することが明らかとなった。この時の反応からは炎症性サイトカイン(IL-6)が異常高値となるfulminate MODSと、炎症性サイトカインの上昇に比し抗炎症性サイトカイン(IL-10)が著しく上昇するpersistent MODSに分けられた。
(2) 中枢神経の傷害時ならびに脳死前後に同様の測定を行い、免疫反応の制御における中枢神経の役割を明らかにした。
重症頭部外傷時にも白血球のプライミング、FMLP反応性は亢進し、アポトシスは抑制された。経過中にセカンドヒットとして感染を合併すると、これらの反応はさらに増加した。重症頭部外傷患者の血液・髄液中のサイトカインならびにグリア細胞の損傷の指標であるS-100蛋白の変化を測定した結果、髄液中のサイトカイン濃度は受傷6から12時間後に上昇した。S-100蛋白はそれよりも先行して上昇する傾向にあった。髄液中と血液中ではサイトカイン濃度に格差を認め、重症頭部外傷時には他の外傷や敗血症時に見られる高サイトカイン血症とは別に、損傷脳からもサイトカインが産生されることが示唆された。また重症頭部外傷患者でもI-ISPが受傷3〜5病日にピークとなり以後正常に復することを報告した。しかし、免疫反応に関与するHSP60は脳低温療法施行時の重症頭部外傷時には初期から低値が持続し、易感染性の原因になることが示唆された。
脳死に至る過程で、プライミング指数、FMLP反応性は亢進した。また脳死に伴い著しい血中IL-6の上昇とIL-10の低下を認めた。さらに血中コルチゾール値は低下した。以上より、脳死に伴いサイトカインバランスは炎症性方向に崩れ、白血球は急激に著しいプライミング状態を来す。脳死によるサイトカインバランスの崩壊時には血中コルチゾール値の低下を伴うことが明らかとなった。
(3) ステロイド投与寺の細胞内サイトカインと転写因子NF-κB、グルココルチコイドレセプター(GR)の相互関係の研究
ステロイドを投与した患者の白血球細胞におけるNF-κBとGR、IL-6の発現をPCR法にて評価した。その結果、投与前にはNF-κBとIL-6は増加しており、GRは抑制されていた。これに対してステロイド投与後は、NF-κB、IL-6値は低下した。この結果より外因性のステロイドが転写活性を抑制し、その結果、炎症性のサイトカインの産生を抑制したと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Ishikawa K,Sugimoto H.et al: "Recombinant human granuloeyte colony-stimulating factor(rhG-CSF)attenuates inflammatory response in septic patients with neutropenia" J Trauma. 44. 1047-1055 (1998)
• [文献書誌] Shiozaki T,Sugimoto H,et al: "Selection of severely head- injured patients for mild hypothermia therapy." J Neurosurg. 89. 206-211 (1998)
• [文献書誌] Kishi M,Sugimoto H,et al: "Pentoxifyline attenuates reperfusion injury in skeletal muscle following partial ischemia." Am J Physiol. 274. H1435-H1442 (1998)
• [文献書誌] Yamamura H,Sugimoto H,et al: "Does growth hormone augment brain edema caused by brain injury? A study with a freeze brain injury model in the rats." J Trauma. (in press).
• [文献書誌] Ogura H,Sugimoto H,et al: "The priming second hit priming,and apoptosis in leukocytes from trauma patients." J Trauma. (in press).
• [文献書誌] Ishikawa K,Sugimoto H,et al: "Craunlocyte colony stimulating factor ameliorates life-threathening infections following combined therapy of barbiturates and mild hypothermia in severe head injury patients" J Trauma. (in press).