| 研究概要 |
MRP-1は,Transmembrane 4 superfamily(TM4SF)ﾞに属しており,前立腺癌の転移抑制遺伝子としてクローニングされたKAI1/CD82もこのファミリーに属し,その機能はMRP-1/CD9と類似する.乳癌,肺癌,膵癌,大腸癌では,この両者の遺伝子レベル・蛋白レベルでの減弱,喪失がその腫瘍の悪性度や予後を反映していることが明らかとなった.これらはIntegrin familyのα3,α4,α6,β1やTM4SFの他のメンバー自身などと複合構成体を形成しており,この関係は,悪性が進むほど消失していく.つまり,癌化に伴い,これらの複合構成体はその正常な構造が崩壊していき,癌のprogressionの過程で一層その傾向が鮮明になっていく.また,この発現異常の主体は糖鎖異常やLOH,変異より,むしろ,promoter異常であると考えられた.そこで我々はまず,このMRP-1/CD9及びKAIl/CD82の遺伝子導入をアデノウィルスを用いて行った.マウスの肺自然転移株BL6を用いたin vivoの実験では,rAd一MRP-1/CD9のみでも85%の肺転移阻止率をもたらすことができた.また,,平均生存期間においてもrAd-MRP-1/CD9投与群は105.6日に達し,対象群の6.9.7日に比べて有為に予後の改善をもたらした.そこで,更にrAd-KAIl/CD82を作製した.これの単独療法では肺転移阻止率は70%に過ぎなかったが,この二者を併用して投与したところ,実に92%の肺転移阻止率を達成し,これらの2者を用いた遺伝子治療で,ある程度転移を抑えることができることが判明した.しかしながら,完全に制御できるわけではなく,この理由の一つがこれらだけの遺伝子導入では正常のTM4SFインテグリン複合構成体が再構築され得ないからであると考えられ,更にイムノジーンを用いた正常複合体再構築による遺伝子治療を試みる予定である.
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