がんの個性に応じた合理的な遺伝子診療法の開発-治療抵抗性癌の効果的治療法開発、予後予測、第2癌発症予測-

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557116
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 古川 徹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (30282122)
• 研究分担者: 渋谷 和彦 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (70260429) ; 砂村 眞琴 東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (10201584) ; 堀井 明 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40249983) ; 武田 和憲 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (20171639)
• キーワード: 悪性腫瘍 / 遺伝子 / LOH / 予後 / TP53 / p73 / p33 / ING1

研究概要

遺伝子異常と予後の関連を明らかにするため、原発性膵がん組織から抽出したDNAを用いて全染色体領域にわたるマイクロサテライトマーカーを用いたLOHの検索を行い、臨床病理学的因子との比較検討を行った。対象は原発性膵がん55例で、平均生存期間は14ヶ月であった。LOHの有無と予後をkaplan-Meier法により検討した結果、12q,17q,18qにおいてLOHを認めた群は、LOHを認めなかった群と比較して予後が有為に不良であった。(それぞれp=0.021,p=0.019,p=0.014)。17pでLOHを認めるのはTP53内のマーカーであり、TP53が予後と相関することを示唆していた。12q,18qにおいては標的遺伝子は不明である。LOHの有無は他の臨床病理学的因子とは相関がなく、独立した予後因子と考えられた。これら予後と相関する染色体マーカーの状態を調べることにより患者個々のよりきめ細かい予後予測をすることが可能となるものと考えられた。
TP53関連遺伝子であるp73異状の有無を185例の腫瘍組織、細胞株(乳がん47例、大腸がん43例、胃がん31例、神経芽細胞腫23例、肺がん細胞株21例、膵がん細胞株20例)について検索したところ乳がん1例においてミスセンス変異が認められ、また膵がん細胞株において単一アレルからの発現が認められた。この結果から、p73の変異は腫瘍における主要な変化ではないことが示唆された。
TP53と協調してその作用を修飾することが明かとされているp33/ING1について遺伝子構造と発現を解析し、そのスプライス変異遺伝子であるp24/ING1-ALT1,p47/ING1-ALT2を単離同定した。P24/ING1-ALT1は多くの組織でp33/ING1と共発現していたが、p47/ING1-ALT2は通常発現が認められず、まれな転写産物であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Yatsuoka T.et al.: "Association of poor prognosis with loss of 12q, 17p, and 18q, and concordant loss of 6q/17p and 12q/18q in human pancreatic ductal adenocarcinoma"American Journal of Gastorenterology. (in press).
• [文献書誌] Saito A.et al.: "p24/ING1-ALT1 and p47/ING1-ALT2,distinct alternative transcripts of p33/ING1"Journal of Human Genetics. (in press).
• [文献書誌] Semba S.et al.: "Analysis of the candidate target genes for mutation in microsatellite instability-positive cancers of the colorectum, stomach, and endometrium"International journal of Oncology. (in press).
• [文献書誌] Shinoura N.et al.: "Adenovirus-mediated transfer of p33ING/with p53 drastically augments apoptosis in gliomas"Cancer Research. 51. 5521-5528 (1999)
• [文献書誌] Furukawa T.et al.: "Cloning and characterization of the human UDP-N-acetylgucosamine: a-1,3-D-mannoside b-1,4-N-acetylglucosaminyltransferase IV-homologue (hGnT-IV-H) gene"Journal of Human Genetics. 4. 397-401 (1999)
• [文献書誌] Yatsuoka T.et al.: "Genomic analysis of the thymine-DNA glycosylase (TDG) gene on 12q22-q24.1 in human pancreatic ductal adenocarcinoma"International Journal of pancreatology. 25. 97-102 (1999)
• [文献書誌] Abe T.et al.: "Identification of three commonly deleted regions on chromosome arm 6q in humman pancreatic cancer"Genes,Chromosomes and cancer. 25. 60-64 (1999)
• [文献書誌] Han, S.Et al.: "Infrequent somatic mutations of the p73 gene in various human cancers"European Journal of surgical Oncology. 25. 194-198 (1999)
• [文献書誌] Lozonschi L.et al.: "Controlling tumor angiogenesis metastasis of C26 murine colon adenicarcinoma by a new matrix metalloproteinase inhibitor, KB-R7785, in two tumor models"Cancer Research. 59. 1252-1258 (1999)