機能性タキサン化合物の探索と分子設計

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557204
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小林 淳一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90221241)
• 研究分担者: 津田 正史 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (10261322) ; 繁森 英幸 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70202108)
• キーワード: 日本産イチイ / 多剤耐性 / P-糖蛋白質 / チューブリン / 耐性克服物質 / 微小管脱重合阻害 / タキシニン / 構造活性相関

研究概要

癌化学療法において、癌細胞の耐性獲得機構の解明、および耐性克服薬の開発が急務となっている。微小管脱重合阻害作用をもつタキソールは、固形癌に有効な新しいタイプの抗癌剤として使用されているが、癌細胞においてP-糖蛋白質の出現やチューブリンの構造変化等の耐性の発現により無効になることがわかってきた。そこで本研究では、微小管脱重合阻害活性を保持しながら、P-糖蛋白質やチューブリンによる耐性を克服できる化合物の開発を目的として、タキサン化合物をモデルとした構造活性相関により、機能性タキサン化合物の探索と開発を検討した。以下に本年度の研究成果の概要を報告する。
微小管脱重合阻害活性を指標としてスクリーニングを行った結果、日本産イチイTaxuscuspidataより新規タキサン化合物タキセゾピジンJ〜Lを分離した。タキセゾピジンKおよびLには、タキソールの1/2〜1/3程度の微小管脱重合阻害活性が認められた。タキソールの微小管脱重合阻害活性の発現に重要とされるフェニルイソセリン基やオキセタン環の両方をもたないタキサン化合物に、微小管脱重合阻害活性が認められたのは興味深い。また、タキセゾピジンKの関連化合物タキサスピンDは、タキソールと同様にウニ受精卵における紡錘体の異常形成を引き起こすことがわかった。一方、本イチイに含まれる主タキソイドのタキシニンを用いて各種誘導体を合成し、P-糖蛋白質阻害作用を調べた結果、2位、5位および13位にかさ高い官能基を1つだけ持つ化合物が顕著な活性を示すことを見い出した。さらにタキシニンを用いて種々化学変換を検討し、興味深い反応および特異な構造を有する化合物を見い出した。現在、微小管脱重合阻害活性をもち耐性克服能の強いタキサン化合物の分子設計を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] H. Hosoyama: "Modulation of multidrug resistance in tumor cells by taxinine derivatives"Bioorg. Med. Chem. Lett.. 9. 389-394 (1999)
• [文献書誌] H. Shigemori: "Taxezopidines J, K, and L, new taxoids from Taxus cuspidata inhibiting Ca^<2+>-induced depolymerization of microtubules"Tetrahedron. 55. 2553-2558 (1999)
• [文献書誌] H. Hosoyama: "Unusual boron trifluoride-catalyzed reactions of taxinine derivatives with α- and β-4(20)-epoxides"Tetrahedron Lett.. 40. 2149-2152 (1999)
• [文献書誌] H. Hosoyama: "Further unexpected boron trifluoride-catalyzed reactions of taxoids with α- and β-4(20)-epoxides"J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 449-452 (2000)