| 研究課題/領域番号 |
10557221
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
大熊 勝治 金沢大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (10119563)
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| 研究分担者 |
染井 正徳 金沢大学, 薬学部, 教授 (20110546)
横山 謙 金沢大学, 薬学部, 助手 (70271377)
荒井 國三 金沢大学, 薬学部, 講師 (50126562)
太田 哲生 金沢大学, 医学部・附属病院, 講師 (09671290)
永井 和夫 東京工業大学, 生命理工学部, 教授 (00011974)
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| キーワード | バフィロマイシン / プロトンポンプ / PC12 / アポトーシス / 突起伸展 / プロジギオシン / 細胞分化 / デストラキシン |
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| 研究概要 |
本研究では,バフィロマイシン類やプロジギオシン類等の空胞系プロトンポンプ阻害剤による,増殖阻害・分化・アポトーシス誘導機構を明らかにするとともに,構造活性相関より、癌増殖・細胞死誘導の選択的阻害に必須な構造、並びにプロトン輸送阻害機構の解明を目指している。
1.プロジギオシン類(タンビャミン類を含む)は、そのH^+/Cl^-シンポート活性により各種プロトンポンプを脱共役する、新規H^+/Cl^-シンポーターであるが、その活性には最低2個のピロール環の存在が必須であることが明らかになった。
2.バフィロマイシン同様、ブロジギオシン類も神経突起伸展(NOG)・アポトーシスを誘導するが、NOG誘導とアポトーシス誘導の情報伝達経路は両反応で異なっていることが判明した。即ち、両反応とも新たなRNA及び蛋白質合成を必要とし、K-252_aやA-キナーゼ非依存性、MAPキナーゼ依存性であるが、セリン-スレオニンホスファターゼ、チロシンキナーゼ、チロシンホスファターゼに非依存性である点で、アポトーシス誘導はNOG誘導と異なっている。
3.各種のH^+/Cl^-シンポーターが、増殖阻害、NOGやアポトーシス誘導作用を示すが、同じH^+/Cl^-シンポーターでも、それらの間にはその作用(増殖阻害、アポトーシス誘導、NOG誘導)に違いが見られ、一律にH^+/Cl^-シンポート活性では説明出来なかった。V-ATP_<ase>阻害剤のデストラキシンも、EとBとの間で、増殖阻害・NOG誘導活性に差が見られた。
5.ぺロジギオシン以外のH^+/Cl^-シンポーター類についても、ヌードマウスに移植した膵癌細胞の増殖を抑制するか否か検討中である。
6.高度好熱菌V-ATP_<ase>の再構成に成功し、ATP加水分解・プロトン輸送とATP合成との関係を明らかにした。
7.コンカナマイシン結合タンパク質同定用のアフィニティープローブの作成は最終段階に到達し、ジアジリン誘導体の作成をするばかりとなった。
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