| 研究課題/領域番号 |
10557222
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 展開研究 |
|---|
| 研究分野 |
生物系薬学
|
|---|
| 研究機関 | 京都大学 |
|---|
研究代表者 |
市川 厚 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10025695)
|
|---|
| 研究分担者 |
浜中 信行 小野薬品工業(株), 創薬第1研, 主席研究員
根岸 学 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (60201696)
杉本 幸彦 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (80243038)
丸山 隆幸 小野薬品工業(株), 創薬第1研, 研究員
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
|
| キーワード | プロスタグランジン受容体 / 受容体サブタイプ選択的アゴニスト / G蛋白 / プロスタグランジン受容体欠損マウス / リガンド・受容体相互作用 / 排卵 / 発熱 / 動脈管 |
|---|
| 研究概要 |
【京都大学グループの成果】
"1"プロスタノイド受容体特異リガンドの作製:
EP3受容体の第7膜貫通領域にあるアルギニン(Arg-306)とリガンドのカルボン酸との結合では、そのGiの活性化には水素結合で十分であること、しかし、他のG蛋白質の活性化にはイオン結合が必須であることを見出した。また、その下流に存在するアスパラギン酸(Asp-318)の負電荷は、G蛋白との結合には無関係ながら結合後のGi蛋白の活性化(GTPase活性促進とアデニル酸シクラーゼ活性抑制)には必須であることを証明した。
"2"受容体遺伝子欠損による各プロスタノイド受容体の生理機能評価:
4種類のEPサブタイプ受容体欠損マウスを作製し、それらを用いて受容体の生理機能を評価した。その結果、EP3は細菌感染(LPS)による発熱反応に関与することを明らかにした。そのメカニズムは、LPS→macrophageでのIL-1bの産生→中枢発熱領域周辺でのIL-1βによるCOXの活性化→PGE2の産生→EP3の活性化の経路で起こることがわかった。また、EP4は胎児期循環から新生児期循環に交換する際に必須の動脈管閉鎖反応に働くことを明らかにした。EP2受容体は、卵の成熟・受精に働く卵丘細胞に発現し、同様に発現するCOX-2により産生されたPGE2がEP2に作用した結果、排卵と受精の効果率に寄与していることを明らかにした。
【小野薬品工業(株)研究所グループの成果】
"3"4種類あるPGE2受容体サブタイプの遺伝子クロンを発現させた動物細胞を用いて、それぞれのサブタイプ受容体に選択的なアゴニストを開発した。代表的な化合物として、EP1:AE1-259,ONO-EA-248,EP4:ONO-AE1-329を発見した。これら薬物は、その選択性において既知物質をはるかに凌ぐ。
|
