| 研究課題/領域番号 |
10557226
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
吉田 真 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (90201011)
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| 研究分担者 |
草場 美津江 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (50175311)
比佐 博彰 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (60192712)
佐藤 進 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80004604)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| キーワード | うっ血性心不全 / angiotensin-converting enzyme / neutral endopeptidase / dual inhibitor / BMS-182657 |
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| 研究概要 |
本研究課題は、angiotensin-converting enzyme(ACE)とneutral endopeptidase(NEP)の活性部位構造の類似性に着目し、単独で両酵素に対する阻害作用を持つDual Inhibitorsのうっ血性心不全治療薬としての開発を目的としている。初年度は、薬物の両酵素阻害作用の薬理学的特徴を捉えるため、代表的なDual InhibitorであるBMS-182657(BMS)の降圧および利尿作用について、各種高血圧モデルラットを用いて検討した。BMSの作用は各高血圧モデルにおけるACE阻害またはNEP阻害による感受性の差異に起因することが推測され、いずれのモデルにおいても顕著な降圧作用ならびに水・ナトリウム利尿作用を有することが示された。
一方、ヒト及び実験動物の心不全でACE阻害薬による長期治療が心機能を改善し、死亡率を低下させることが報告されており、NEP阻害作用により分解を抑制される心房性利尿ペプチドの作用と相まって心不全に対する治療効果が期待される。本年度は心筋梗塞後心不全ラットを用いて代表的なDual InhibitorであるBMSの長期間投与による影響を検討した。ラットの左冠状動脈を結紮することにより心筋梗塞を作製した。左冠状動脈を結紮したラットのうち48時間以内の生存率は80%であったが、1週間以内の生存率は20%に低下し、慢性投与に供する動物数を確保することが難しかった。狭窄部位の位置を数ミリ単位でずらす等の検討を行なったが、1週間以内の生存率は50%程度に上昇した程度であった。摘出した心臓を切断し、心筋切片を染色して心筋梗塞領域の測定を行なった結果、作製された心筋梗塞領域は術後8週目で左心室の45%であり、同時に全身血圧、左心室収縮期圧ならびに左心室LVdP/dtの低下、および左心室拡張末期圧および末梢血管抵抗の上昇が観察された。BMS 3mg/kg/dayを2週間連続投与した群では、心不全により上昇した左心室拡張末期圧および末梢血管抵抗の改善が観察された。
心不全モデル動物に対してその心機能の改善効果が認められたことは、うっ血性心不全治療薬としての有用性を明らかにしたものである。
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