底生海洋生物由来の新規抗腫瘍リード化合物の創製

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557233
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小林 資正 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (40116033)
• 研究分担者: 青木 俊二 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (60252699) ; 村上 啓寿 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (00210013)
• キーワード: がん多剤耐性克服物質 / araguspongine / agosterol A / P-glycoprotein / MRP / callystatin A / 細胞毒性 / 海綿

研究概要

底生海洋生物の代謝産物の中から新しい抗腫瘍リード化合物を創製する目的で生物活性試験の結果を指標に活性物質を探索し、これまでに以下の成果を得ている。
1) Dysidea属海綿から単離構造決定し全合成を達成した強力な細胞毒性を示す環状デプシペプチドarenastatinAについて、血中で代謝され難くかつ水溶性の高いリード化合物を種々設計し、それらの合成研究を行った。
2) P-glycoprotein発現ヒト咽頭上皮がん細胞(KB-C2株)およびMRPを発現するKB-CV60株を用いたがん多剤耐性克服物質を探索するアッセイ法を構築し、海洋生物由来の天然物の中から耐性克服物質をスクリーニングした。その結果、沖縄産Xestospongia属海綿から単離構造決定したl-oxaquinolizidine構造を有する大環状二量体アルカロイドararaguspongine類に、P-glycoprotein発現多剤耐性がん細胞に対する耐性克服作用が認められた。さらに、種々の関連アルカロイド類やそれらの誘導体を用いて構造活性相関について検討した。また、三重県英虞湾で採集したSpongja属海綿から、低濃度でKB-C2およびKB-CV60株の耐性を克服できる新規ステロイドagosterolAを単離し、絶対立体構造を含むその全化学構造を明らかにした。
3) 培養腫瘍細胞に対して非常に強力な細胞毒性を示す微量ポリケチドcallystatinAの全合成を達成するとともに、構造と活性の相関を検討するために種々の誘導体を合成し、その細胞毒性について検討した。その結果、分子内に存在する不飽和6員環ラクトン部分とβ-ヒドロキシケトン部分がその活性発現に重要であることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] M.Kobayashi: "Isomerization of dimeric 2,7-disubstituted 1 oxaaguinolizidine alkaloids and structural revision of araguspongine B and E" Heterocycles. 47. 195-203 (1998)
• [文献書誌] N.Murakami: "Total synthesis of callystatin A,potent cytotoxic polyketide from the marine sponge,Callyspongia turuncata" Tetrahedron Lett.39. 2349-2352 (1998)
• [文献書誌] S.Saito: "Actin-depolymerizing effect of dimelic macrolides,bistheonellideA and swinholideA" J.Biochem.123. 571-578 (1998)
• [文献書誌] S.Aoki: "Agosterol A,a novel polyhydroxylated sterol acetate reversing multidrug resistance from marine sponge of Spongia.sp." Tetrahedron Lett.39. 6303-6306 (1998)
• [文献書誌] M.Kobayashi: "Absolute stereostructure and total synthesis of leptomycin B" Tetrahedron Lett.39. 8291-8294 (1998)
• [文献書誌] M.Inoue: "Nociceptin/orphanin FQ-induced nociceptive responses through substancep release from peripheral nerve endings in mice" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 95. 10949-10953 (1998)