肥満抑制御因子レプチンの生理的意義と肥満の診断および予防薬・治療薬への応用

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557241
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 徳光 幸子 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60001046)
• 研究分担者: 櫨木 修 広島大学, 医学部, 教授 (80142751) ; 村上 猛 北海道大学, 医学部, 講師 (50271656) ; 松岡 一郎 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (40157269) ; 岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
• キーワード: 肥満 / レプチン分泌 / インスリン分泌 / 脂肪細胞 / TNF-α

研究概要

遺伝的肥満型糖尿病のマウスやラットにおいて、レプチン合成あるいはレプチン受容体に障害があることが分かり、レプチン作用の異常が肥満型糖尿病と密接に関連していることが示された。したがって、遺伝的肥満ラットについて、レプチンの生理的役割を追求するため、各週齢でのレプチン、インスリン、インスリン抵抗性を引き起こすといわれているTNF-αの分泌量を測定した。その結果、レプチンの情報伝達系の障害がレプチンの分泌過剰を引き起こし、糖および脂質の代謝系の異常につながる可能性が示された。そこで、レプチンの分泌制御機構について、3T3-L1脂肪細胞株を用いて検討した結果、レプチンの分泌促進因子としてインスリンがあるが、II型糖尿病の治療薬になっているperoxisome proliferator-activated receptor(PPAR)γという受容体のリガンドがレプチン合成をmRNA発現レベルで抑制して、レプチンの分泌過剰を制御していることを突き止めた。つぎに、肥満のヒトを対象に糖代謝と脂質代謝、さらに、インスリン、レプチン、およびTNF-α分泌との関連を調べた。肥満のヒトにおいても、ラットと同様に血漿中のインスリンとレプチンの値がいずれも高く、分泌過剰に基づくこれらホルモンの機能低下が認められた。TNF-α値の高いこともインスリン抵抗性発症の原因になって血糖値が正常値の上限を示したことと一致している。適度の運動と食事制限がこれらの因子の分泌過剰を是正して正常に機能する方向に作用する。一方、PPARγのリガンドがインスリンの感受性を改善させ、インスリンの分泌過剰を制御する作用をもつことが示されたのである。

研究成果

• [文献書誌] Tokumitsu, Y.: "Troglitazone suppresses cell growth of myeloid leukemia cell lines by induction of p21WAF1/CIP1 cyclin-dependent kinase inhibitor"Biochem. and Biophys. Res. Commun.. 261・3. 833-837 (1999)
• [文献書誌] Matsuoka, I.: "Bone morphogenetic protein-2 and retinoic acid induce neurotrophin-3 responsiveness in developing rat sympathetic neurons"Mol. Brain Res.. 53. 206-217 (1998)
• [文献書誌] Murakami, T.: "Translocation of G protein β3 subunit from the cytosolic pool to the membrane pool by β1-aderenergic receptor stimulation in perfused rat hearts"Biochem. Pharmacol.. 58. 1497-1500 (1999)
• [文献書誌] Hazeki, O.: "Enhancement by adenosine of insulin-induced activation of phosphoinositide 3-kinase and protein kinase B in rat adipocytes"J. Biol. Chem.. 274・28. 19545-19550 (1999)
• [文献書誌] Okajima, F.: "Stimulatory and inhibitory actions of lysophosphatidylcholine, depending on its fatty acid reside, on the phospholipase C/Ca2^+ system in HL-60 leukaemia cells"Biochem. J.. 336. 491-500 (1998)
• [文献書誌] Okajima, F.: "An adenosine receptor agonist-induced modulation of TSH-dependent cell growth in FRTL-5 thyroid cells mediated by inhibitory G protein, Gi"Biochimie.. 81・4. 341-346 (1999)