薬物代謝酵素の遺伝的多型:日本人に見られる新規多型の解析と遺伝子診断法の開発

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10557242
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 有吉 範高 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00243957)
• 研究分担者: 中山 佳都夫 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (20261323) ; 高橋 芳樹 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (80292019) ; 藤田 健一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (60281820) ; 峯 毅 住友製薬株式会社, 総合研究所開発研究所, 主任研究員 ; 鎌滝 哲也 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00009177)
• キーワード: 薬物代謝 / チトクロームP450 / CYP2D6 / 遺伝的多型 / poor metabolizer / 薬の効き過ぎ / 遺伝的解析 / CYP2D6^*10C

研究概要

CYP2D6は精神科領域、心血管領域の薬および抗ヒスタミン薬など、臨床的に用いられている多くの重要な薬物の代謝に関わるチトクロームP450(CYP)分子種であるが、日本人での酵素活性欠損者(PM)の頻度が低いため治験段階で副作用発生が見逃される可能性が高く、上市された後多くの患者に適用されて初めて効き過ぎに基づく有害作用による医療事故につながる危険性が高い。申請者らは本酵素の代表的基質である抗高血圧薬デブリソキンによる表現系解析で明らかにPMであると判定された検体2名のうち、昨年度は1名から新規多型CYP2D6^*21(旧名C8型)を見い出した。今年度は、もう1名のPMの遺伝子解析を行った。その結果、片側アリルは申請者らが昨年度新たに日本人から見い出していたCYP2D6^*21であったが、他方のアリルは従来Ch型と呼ばれていたCYP2D6^*10を有していた。詳細な解析を行ったところ、通常のCYP2D6^*10は、CYP2D6^*10CとCYP2D6^*10Bがタンデムで存在するか、CYP2D6^*10Bのみ存在するにもかかわらず、この検体では、CYP2D6^*10Cがタンデムで存在していた。CYP2D6^*10Bと異なり、CYP2D6^*Cは酵素活性が著しく低下させる遺伝的多型と報告されていることから、CYP2D6^*10Cがタンデムで存在する場合、酵素活性はほとんどなくなるものと考えられた。以上、この検体では片側に酵素蛋白質の翻訳が途中で停止するCYP2D6^*21多型、もう片側にCYP2D6^*10Cタンデムで有しているために、酵素活性欠損者になったことを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Masami Miyamoto, et al.: "CYP2A6 gene deletion reduces susceptibiliy to lung cancer"Biochemical Biophysical Research Communications. 261. 658-660 (1999)
• [文献書誌] Tomonori Tateishi, et al.: "Analysis of the CYP2D6 gene in relation to dextromethorphan O-demethylation capaciy in Japanese population"Clinical Pharmacology and Therapeutics. 65. 570-575 (1999)
• [文献書誌] Kimihiko Matsusue, et al.: "A highly toxic coplanar polychlorinated biphenyl compound suppress △5 and △6 desaturase activities which play key roles in arachidonic acid synthesis in"Chemical Research in Toxicology. 12. 1158-1165 (1999)
• [文献書誌] Miki Nakajima, et al.: "Genetic polymorphism in the 5'-flanking region of human CYP1A2 gene : effect on the CYP1A2 inducibility in humans"Journal of Biochemistry. 125. 803-808 (1999)
• [文献書誌] Ken-ichi Nunoya, et al.: "CYP2A6 gene deletion responsible for the in vivo polymorphic metabolism of (+)-cis-3,5-dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidine-4-one hydrochloride in humans"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 289. 437-442 (1999)
• [文献書誌] Michihiro Chida, et al.: "A new variant CYP2D6 allele(CYP2D6^*21) with a single insertion in exon 5 in a Japanese population associated with a poor metabolizer phenotype"Pharmacogenetics. 9. 287-293 (1999)
• [文献書誌] 有吉範高: "別冊 医学のあゆみ 消化器疾患"医歯薬出版株式会社. 562 (1999)
• [文献書誌] 鎌滝哲也: "薬物療法学"南山堂 (in press).