炎症性生理活性脂質受容体の機能制御

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10558101
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 和泉 孝志 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (70232361)
• 研究分担者: 星子 繁 明治製菓薬品総合研究所, 創薬研究所探索薬理室, 室長(研究職) ; 清水 孝雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80127092)
• キーワード: 生理活性脂質 / 受容体 / ロイコトリエン / 発現制御 / 受容体拮抗剤

研究概要

炎症性生理活性脂質の機能や、アレルギー、ショックなどの病態における役割を解明し、最終的には受容体の発現やその作用を制御する方法、薬物を開発する目的で、以下の研究を行った。
1.PAF受容体の機能の解明
すでに確立しているPAF受容体トランスジェニックマウス、ノックアウトマウスを用いて、正常マウスとの比較を、塩酸注入及びLPS投与の急性肺炎症モデルにおいて行いPAF受容体の果たす役割を個体レベルで検討した。その一部を論文にまとめ発表した。
2.LTB4受容体の遺伝子発現制御と機能の解析
(1)ヒトLTB4受容体のゲノムの解析とプロモーター機能
ゲノム遺伝子の解析により、ヒトLTB4受容体のプロモーター領域の機能をレポーター遺伝子を用いたアッセイにより明らかにした。
(2)マウス、ラット、モルモットLTB4受容体遺伝子のクローニング
ノックアウトマウス作製のためのクローニングとターゲティングベクターの作製を行った。また、ラットにおいて炎症性刺激による受容体遺伝子の誘導を報告した。モルモット遺伝子のクローニングにも成功し、ヒト遺伝子との機能比較を行った。

研究成果

• [文献書誌] Noiri,E.,Yokomizo,T.,Nakao,A.,Izumi,T.,Fujita,T.,Kimura,S.,Shimizu,T.: "An in vivo approach showing the chemotactic activity of leukotrlene B4 in acute renal ischemic-reperfusion injury"Proc Natl Acad Sci USA. 97. 823-828 (2000)
• [文献書誌] Nagase,T.,Ishii,S.,Kume,K.,Uozumi,N.,Izumi,T.,Ouchi,Y.,Shimizu,T: "Platelet-activating factor mediates acid-induced lung injury in genetically engineered mice"J Clin Invest. 104. 1071-1076 (1999)
• [文献書誌] Toda,A.,Yokomizo,T.,Masuda,K.,Na;ao,A.,Izumi,T.,Shimizu,T,Jita,T.,Kimura,S.,Shimizu,T.: "Cloning and characterization of rat leukotriene B4 receptor"Biochem Biophys Res Commun. 262. 806-812 (1999)
• [文献書誌] Fukasawa,K.M.,Fukasawa,K.,Harada,M.,Hirose,J.,Izumi,T.,Shimizu,T.: "Aminopeptidase B is structurally related to leukotriene-A4 hydrolase but is not a bifunctional enzyme with epoxide hydrolase activity"Biochem J. 339. 492-502 (1999)
• [文献書誌] Masuda,K.,Yokomizo,T.,Izumi,T.,Shimizu,T.: "cDNA cloning and characterization of guinea-pig leukotriene B4 receptor"Biochem J. 342. 79-85 (1999)
• [文献書誌] Izumi,T.,Yokomizo,T.,Igarashi,T.,Shimizu,T.Jita,T.,Kimura,S.,Shimizu,T.: "Eicosanoids and Other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation and Radiation Injury 4"Plenum Publishing Corporation. 710 (2000)