家族性拡張型心筋症モデル動物の開発

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10558119
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20134364)
• 研究分担者: 岡田 誠治 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50282455) ; 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20208523)
• キーワード: 特発性心筋性 / モデルマウス / BCL6 / ノックアウトマウス / 心筋炎 / 好酸球 / IL-5 / 転写抑制活性

研究概要

BCL6遺伝子はヒトのB細胞リンパ腫の染色体転座よりクローニングされた遺伝子であり、転写制御因子として機能すると考えられている。このBCL6遺伝子の機能を解明する目的でノックアウト (KO)マウスを作製したところ、ほとんどが9週齢以内に心筋障害から著明な心拡張と好酸球の浸潤を伴う心筋炎を発症して死亡した。そこで、このノックアウトマウスの拡張型心筋症モデル動物としての可能性を検討した。
1) 好酸球による心筋細胞障害が一義的である可能性を明らかにする目的で、もともと成熟リンパ球のいないRag-1KOマウスに、BCL6-KOマウスの骨髄細胞を移植してキメラマウスを作製したり、BCL6-KOマウスとRag-1-KOマウスを交配したダブルKOマウスにおける心臓を病理学的に解析した。その結果、このキメラマウスの眼瞼結膜には高頻度に好酸球の浸潤をともなう炎症が見られたにもかかわらず、心臓の病理学的解析では細胞浸潤も見られず正常であったことから、BCL6の心筋機能における一義的役割が示唆された。また、ダブルKOマウスでは、心臓には好酸球の浸潤は見られなかったことから、心臓における好酸球の浸潤にBCL6-KOマウス由来のT細胞の関与が示唆された。
2) BCL6-KOマウス由来のT細胞の機能を解析する目的で、BCL6-KOマウスのTリンパ球を抗CD3抗体で刺激してリンホカインの産生量をELISA法で測定した。その結果、IL-5の著しい産生増強が見られたことから、正常T細胞内ではBCL6がIL-5の遺伝子転写を負に調節していることが示唆された。
以上の結果から、正常マウス由来のT細胞ではBCL6がIL-5の発現を負に調節しており、BCL6-KOマウスのT細胞ではこの抑制機構がないためにIL-5の異常産生増強がおこり、結果として心臓を含む多くの臓器に好酸球性炎症を起こすことが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Okada S.,et al.: "A Physiological role of Bcl-xL induced in a activated macrophages." J.Immunol.160. 2590-2596 (1998)
• [文献書誌] Okabe S.,et al.: "BAZF,a novel Bc16 homolog,functions as a transcriptional repressor." Mol.Cell.Biol.18. 4235-4244 (1998)
• [文献書誌] Inada K.,et al.: "c-Fos induces apoptosis in germinal center B cells." J.Immunol.161. 3853-3861 (1998)
• [文献書誌] Okada S.,et al.: "Overexpression of c-fos suppresses cell cycle entry of dormant bematopoietic stem cells." Blood. 93. 816-825 (1999)
• [文献書誌] Kobayashi K.,et al.: "Expression of a murine homologue of inhibitor of apoptosis protein(IAP)is related to cell proliferation." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96・4. 1457-1462 (1999)
• [文献書誌] Tetsu O.,et al.: "mel-18 negatively regulates cell cycle progression upon B cell antigen receptor stimulation though a cascade leading to c-myc/cdc25." Immunity. 9. 439-448 (1998)