| 研究概要 |
神経伝達物質γ-アミノ酪酸(GABA)のレセプター内にあるアンタゴニスト結合部位の3次元構造を明らかにするために,探索プローブの合成,活性測定,構造活性相関解析等を行い,下記の結果を得た.
1.レセプター探索プローブの合成
(1)二環式リン酸エステル
昨年度の研究で,二環式リン酸エステルの3位と4位の置換基の組み合わせによって,哺乳類と昆虫のGABAレセプターに対する活性が異なることを見いだした.これらの化合物をプロープとして使うために,さらに4位の置換基がC_5,C_6のアルキル鎖である類縁体を合成した.
(2)非環式エステルおよびエーテル
昨年度合成できなかったエステル・エーテルを合成するとともに,合成した化合物の構造・純度の再確認を行った.
2.GABAレセプターにおけるアンタゴニスト活性
昆虫および哺乳類のGABAレセプターアンタゴニスト結合部位に特異的かつ高親和性で結合する放射性リガンド[^3H]EBOBを用いてレセプターアッセイを行った.上記(1)のタイプの化合物の解析結果,このグループの化合物の置換基を変化させると昆虫のレセプターに選択性を示すようになり,3位と4位の置換基が相互作用するレセプター部位に動物種間の違いが存在することを3次元定量的に証明した.さらに,上記(2)のタイプの化合物においては,(1)のタイプの化合物とは逆に哺乳類のレセプターに選択性を示すものが多いことが明らかになった.今後,詳細に構造と活性の解析を行い,レセプター構造解析のためのツールとして使う.
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