肥満症発症過程における遊離脂肪酸代謝動態変化のレプチン抵抗性への関与

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670066
• 研究機関: 大分医科大学
• 研究代表者: 吉松 博信 大分医科大学, 医学部, 助教授 (00166993)
• 研究分担者: 坂田 利家 大分医科大学, 医学部, 教授 (50037420)
• キーワード: レプチン / レプチン抵抗性 / 脂肪酸 / 肥満症 / Zucker fatty rat / 神経ヒスタミン / 食餌誘導性肥満 / 視床下部

研究概要

レプチン抵抗性に関わる脂肪酸動態変化の関与を解明するために本年度は以下の実験をおこなった。1.肥満症での脂肪肝発症因子としてのレプチン作用不全。昨年度、高インスリン血症発症に関わる脂肪酸動態変化が食餌誘導性肥満動物とレプチン受容体異常動物であるZucker fatty(fa/fa)ratで異なることを報告した。本年度は脂肪肝発症に対する両者の違いを検討した。その結果、1)食餌誘導性肥満ラットとfa/fa ratの両者において肥満完成期においては肝臓の中性脂肪含量が増加し、脂肪肝を発症していること、2)レプチン受容体異常を部分的に有するfa/+ratでは肥満をともなわず、肝臓の脂肪酸変化がないにも関わらず、脂肪肝を発症していることが明らかになった。すなわちレプチン作用不全が食事要因を介さず、より直接的に脂肪肝の発症へつながっていることが考えられる。2.食餌性脂肪酸負荷と肥満症。食餌誘導性肥満モデルをsucrose負荷、sucrose+オレイン酸負荷、sucrose+リノレン酸負荷によって作製し、脂肪酸成分の影響を調べた。1)3群ともに肥満を発症したが、sucrose負荷単独群に比し、オレイン酸負荷群は体重増加に促進的に、リノレン酸負荷は抑制的に作用する傾向が認められた。2)脂肪蓄積量もオレイン酸群、sucrose単独群、リノレン酸群の順に多く、オレイン酸群では特に内臓脂肪の蓄積が増加していた。3)血糖値は3群ともに同様の上昇傾向を認めたが、中性脂肪値はオレイン酸群とsucrose単独群で高く、リノレン酸群では対照群に比し減少していた。遊離脂肪酸値とコレステロール値については、オレイン酸群で高値であった。3)脂肪組織のob geneとuncoupling protein2 mRNA発現量はsucrose単独群が高く、脂肪酸負荷群は対照群と差がなかった。一方、血中レプチン値はオレイン酸群が最も高かった。以上より脂肪酸成分のなかでは、オレイン酸が肥満発症およびその合併症である高脂血症への関与が強く、リノレン酸には一部それらに抑制的に働く作用があると考えられた。またob gene発現亢進を伴わない高レプチン血症を示すことから、オレイン酸とレプチン抵抗性の関連が示唆された。3.脳内レプチンターゲット物質の動態変化。1)sucrose負荷肥満動物では血中レプチンが増加し、レプチンの脳内ターゲットである視床下部神経ヒスタミンも増加しており、神経ヒスタミンについてはレプチン抵抗性の影響が少ないことを昨年度報告した。しかし本来レプチンでdown-regulationされているneropeptideY mRNA発現については同動物で変化がなかった。2)ストレプトゾトシン誘発性の糖尿病モデルでは血中レプチンの低下にともない視床下部のagouti related protein(Agrp)mRNA発現が増加し、それがレプチンの脳内慢性投与により改善することが判明した。3)遺伝性肥満動物モデルでレプチン抵抗性を有すると考えられているAgouti yellow miceにおいても、同様の操作で血中レプチンを低下させるとAgrp mRNA発現が増加することから、同モデルではAgrpに関する限りレプチンの感受性が残っていることが示唆された。以上レプチンの脳内ターゲットの種類によりレプチン抵抗性の影響が異なる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Yoshimatsu H,et al.: "Hypothalamic neuronal histamine as a target of leptin feeding behavior"Diabetes. 48. 2286-2291 (1999)
• [文献書誌] Masaki T,et al.: "Up-regulation of uterine UCP2 and UCP3 in pregnant rats"BBA. 1440. 81-85 (1999)
• [文献書誌] Hidaka S,et al.: "Streptozotocin treatment upregulat Yoshimatsu H, et ales uncoupling protein 3 expression in the rat heart"Diabetes. 48. 430-435 (1999)
• [文献書誌] Kang M,et al.: "Prostaglandin E2 mediates activation of hypothalamic histamine by interleukin-1 β in rats"Proc Exp Biol Med. 220. 88-93 (1999)
• [文献書誌] Masaki T,et al.: "Induction of rat uncoupling protein-2 gene treated with tumour necrosis factor alpha in vivo"Eur j Clin Invest. 29. 76-82 (1999)
• [文献書誌] Masaki T,et al.: "Tumor necrosis factor- α regulates in vivo expression of the rat UCP family differentially"BBA. 1436. 585-592 (1999)
• [文献書誌] Sakata T, et al.: "Control Mechanisms of Stress and Emotion: Neuroendocrine-Based Studies."Eds.by Yamashita H, Funder JW, Verbails JG, UetaY, Endo Y, Elsevier. 359 (1999)
• [文献書誌] Sakata T, et al.: "Progress in Obesity Research 1998"Eds.by B.Guy-Grand and G.Aihoud, John Libbey. 679 (1999)