筆者はこれまでに、エンドセリン-lBT-lが、ET′A受容体を介して心拍抑制作用を現すことを発見し、その機序を電気生理学的・薬理学的に明らかにした。一般に、ET受容体を介する生理作用は著しく脱感作を起こすと信じられてきた。今回このITA受容体を介する陰性変時作用が、ラットでは脱感作するのに対し、モルモットでは脱感作しないことを新たに見出した。この種差を利用し、EA受容体脱感作の分子機序の解明を試みた。 受容体脱感作には受容体のリン酸化が重要である。既知のEI′A受容体は全て、第3細胞内ループにprotcin kinaseC(PK-C)によるリン酸化部位を持つ。ラット心筋においてstaurosporine(300nM)の前処置を行うと、ETA受容体脱感作が完全に阻害された。単離ラット心房筋細胞を用い、IK(ACh)チャネルの開口を指標に、ETA受容体脱感作機序を探った。細胞内に高濃度EGA10mMを潅流すると、ETA受容体脱感作は一部阻害され、また、選択的PK-C inhibitorsおよびinhibitor peptideの灌流によっても同様の結果を得た。従って、PK-Cによるリン酸化が脱感作に必要であることが判明した。モルモット心筋よりET_A受容体のmRNAを得、その受容体アミノ酸構造を他の種と比較した結果、第2-第4細胞内ループのリン酸化可能な9個のアミノ酸残基は全ての種で完全に保存されていた。従って、モルモットにおける脱感作の欠如は受容体の構造に起因するのではないと考えられた。 ET_A容体脱感作の欠如したモルモット心筋では、オカダ酸の存在下、phorbor myristate acetate(PMA)処置単独ではET_A受容体脱感作を惹起出来なかった。一方、isoproterenolの存在下に同処置を行うと、ETA受容体が脱感作を起こした。このことから、ETA受容体の脱感作にはPKC刺激に加えて、βアドレナリン受容体刺激により駆動される、何らかの因子の介在が要求されることが示唆された。
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