| 研究概要 |
サイトカインは受容体の細胞内ドヌインに会合するJAKチロシンキナーゼを介して細胞内にシグナルを伝える。STATはそのシグナルを核へ伝える重要な転写因子のひとっである。一方サイトカイジシグナルを負に調節するメカニズムやサイトカイン間のクロストークの分子レベルでの解明も進んできている。われわれはSTAT5の負のフィードバック調節因子であ名CIS1,JAKキナーゼの阻害因子であるJABをクローニング、さらにこれらを含むCISファミリーの存在を明らかにした。すでに培養細胞を用いて、CISは受容体に結合するととでSTAT5を抑制し、JABおよびCIS3は直接JAKのチロシンキナーゼドメインに会合しその活性を抑制することを明らかにしてきた。
本研究では生理的JABがどのなサイドカインのシグナルを制御子るのか、またいかにJAKチロシンキナーゼ活性を抑制するのかを中心に解析を行った。まずいくつかのサイトカイシを調べたところほとんどあらゆる細胞でJABはインターフェロンγによって強く誘導され、イイターフェロンシグナルの調節に関与することが示唆された。いくつかのインタニフェロン耐性株ではJABの高発現がみられ、臨床的にも興味ある知見と考えられる。JABおよびCIS3のJAKシグナル抑制の分子機構を明らかにするために欠失変異や両者で保存されているアミノ酸に様々な点変異を導入し構造活性相関を行った。その結果JAB、CIS3のSH2ドメインはJAK2のactivation loopに存在するY1007にSH2ドメインを介ちて結合することを発見した。しかしJAK活性化抑制にはSH2ドメインだけでは不十分で近接したアミノ酸約12個の部分が必須であり、この部分はJAB,CIS3でよく保存されている。この領域をキナーゼ阻害欄域と名付けた。またこのN末端部分がないとJAKへの結合力が極端に落ちることからJAB,CIS3はSH2ドメインでactivation loopと、さらにN末端部分でJAKの活性中心に結合していると考えられる。がんで重要な働きをするチロシンキナーゼの阻害困子の分子機構が明らかにされた意義は大きいい。
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