| 研究概要 |
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)類似の臨床経過を示すサルコグリカノパチーの責任分子のひとつである、β-サルコグリカン欠損(BSG-/-)マウスの作成、昨年度においてγ-サルコグリカン欠損マウスの作成と同様にマウスES細胞を用いる遺伝子ノックアウト法により作成した。BSG-/-マウスは進行性の筋ジストロフィーおよび筋肥大の所見を示した。BSG-/-マウス骨格筋線維膜上のSG複合体、ジストロフィンおよび結合タンパク質の分子構築を免疫組織学法で解析すると、すべてのサルコグリカンサブユニット(α-,β-,γ-及びδ-SG)とサルコスパン(SPN)の欠失が見られるが、ジストロフィン、ジストログリカンは存在しており、ヒトのβ-サルコグリカノパチーと同様の分子構築異常を示した。骨格筋膜画分のウエスタンブロットにおいてもすべてのSGサブユニットとSPNの欠失が見られた。このことは、β-SGがBSG-/-マウス骨格筋のジストロフィン-ジストロフィン結合タンパク質複合体(dystrophin-DAPC)を抽出し、ジストロフィン-ジストログリカンの結合を調べたところ、正常対照マウスのdystrophin-DAPCと比較して生化学的に不安定であった。このことからdystrophin-DAPCのサルコグリカン複合体とサルコスパンの機能はジストロフィン-ジストログリカンの結合の強化に関与していることが明らかになった。このことはヒトのサルコグリカノパチーにおける筋線維膜の筋収縮における機械的な虚弱性に関与すると考えられた。また、γ-サルコグリカン欠損(GSG-/-)マウスに見られる筋肥大の組織所見を詳細に観察し、病理機構を明らかにしてゆきたい。
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