肝臓伊東細胞の筋線維芽細胞化機序の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670162
• 研究機関: 高知医科大学
• 研究代表者: 円山 英昭 高知医科大学, 医学部, 教授 (00034645)
• キーワード: 肝線維化 / 伊東細胞 / 病理学 / 形質転換 / 分子生物学TGF / 免疫組織化学 / 筋線維芽細胞

研究概要

肝臓伊東細胞(hepatic stellate cell)の筋線維芽細胞化はB型、C型慢性肝炎(後)性、広範性および亜広範性肝細胞懐死後性、アルコール性および循環障害性(hypoxic hepatitis)など、成因を異にする様々の肝細胞障害時に、傷害局所の伊東細胞が示す特異な細胞変化であり、免疫組織化学的にはα-平滑筋アクチンの発現量の増加、電子顕微鏡的には、平滑筋細胞と線維芽細胞の特徴をあわせ持つ細胞への形質転換として認められる。この細胞変化こそがすべての肝線維化の“initial and key event"であることを実証した。さらに、この形質転換の他に、細胞増殖や線維産生に関与する重要なcytokineであるtransforming growth factor-β1(TGF-β1)の産生機序を、latency-associated-peptide(LAP)あるいは、latent TGF-β binding-protein(LTBP)とそれぞれ結合した低分子量型および高分子量型TGF-β複合体の、肝生検組織線維化巣内の炎症細胞、間質細胞および細胞外マトリックスでの局在を免疫電顕法により観察し、慢性肝炎の線維化巣における主要なTGF-β産生細胞はTリンパ球、マクロファージであること、その他に筋線維芽細胞化し、線維産生をになう活性化伊東細胞もTGF-β陽性であることを証明し、肝臓伊東細胞の筋線維芽細胞化機序にはパラクリンの他にオートクリン機序も関与する可能性を示した。LAPおよびMTBPの局在では、静止期伊東細胞や増殖した膠原線維に密接したLTBPの密な網目状陽性像などは、潜在型TGF-βの肝組織内局在部位を示しており、線維化巣における潜在型TGF-βの貯蔵との関係が示された。
これらの新しい知見は第30回日本臨床電子顕微鏡学会学術講演会(平成10年9月、東京)および第12回肝類洞壁細胞研究会(平成10年12月,新潟)で発表し、現在、in situ hybridizationによるそれぞれのmRNAの発現の観察結果とも合わせ、論文化の作業が進んでいる。
この研究を基盤として、腎臓糸球体硬化におけるメサンギウム細胞の筋線維芽紹胞化および浸潤性大腸癌の線維性間質に高率に出現する筋線維芽細胞の意義など、広く臓器線維症(organ fibrosis)におけるそれぞれの臓器での間質細胞の筋線維芽細胞化の意義についても病理学研究が当教室で新しく展開されつつある。

研究成果

• [文献書誌] Nakayama H,Enzan H.el al.: "The role of myofibroblasts at the tumor border of invasive colorectal adenocarcinomas." Jpn J Clin Oncol. 28.10. 615-620 (1998)
• [文献書誌] Naruse K.et al.: "Mesangial cell activation in the collagenofibrotic glamerulonephropathy." Virchows Arch. 433. 183-188 (1998)
• [文献書誌] Raicu V.,Saibara T.,Enzan H el al.: "Dielectric properties of rat liver in vivo.analysis by modeling hepatocytes in the tissue architecture." Bioelectrochemistry and Bioenergetics. 47. 333-342 (1998)
• [文献書誌] Ookawauchi K. et al.: "Characterization of cationic amino acid transporter and its gene expression in rat hepatic stellate cells in relation to nitric oxide production." J Hepatol. 29. 923-932 (1998)
• [文献書誌] 円山英昭: "細胞外マトリックスの病理、特に線維化の発生機序とその意義について." 病理と臨床. 17.臨時増刊号 印刷中. 印刷中 (1999)
• [文献書誌] 円山英昭,西原利治: "肝臓病学 Basic Science(戸田剛太郎他編)分担執筆 6.肝類洞壁細胞" 医学書院, 904(49-61) (1998)
• [文献書誌] Enzan H,el al.: "Liver diseases and hepatic sinusoidal cells (Tanikawa K et al.eds) 分担項目:Morphological aspects of hepatic fibrosis and Ito cells (hepatic stellate cells),with special reference to their myofibroblastic transformation." Springer, 348(219-231) (1999)