無機ヒ素代謝経路に基づいたヒ素の発がん性に関する実験病理学的研究

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670215
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 鰐渕 英機 大阪市立大学, 医学部, 講師 (90220970)
• キーワード: ラット / P53ノックアウトマウス / 発がん性 / dimethylarsinic acid / monomethylarsonic acid / thrimethylarsine oxide / 細胞増殖 / 80HdG

研究概要

ヒ素は環境中に広く存在し、疫学的にその発がん性が裏付けられている。しかしながら、動物実験においては未だヒ素の発がん性は明らかにされていない。本研究では、無機ヒ素代謝に関わるヒ素代謝産物について、ラットを用いた様々な発がん実験を検討した。dimethylarsinic acid(DMA)は無機ヒ素のほ乳類での主な尿中代謝物である。まず、F344雄ラットにDMAを用いて2年間の発がん性実験を施行した。その結果、50、200ppm投与群で8/31,12/31の頻度で膀胱腫瘍の発生が見られた。対照群と12.5ppm投与群では腫瘍発生は見られなかった。以上より、DMAのラット膀胱発がん性が証明された。また、p53ノックアウトマウスにDMAを50,200ppmの濃度で80週間投与したら、heteroおよび野生型で対照群より早期に腫瘍が出現し、特に野生型では自然発生腫瘍の頻度が有意に増加した。このことから、マウスへの発がん性も示唆された。一方、ラット多臓器発がん性試験法を用いて、ヒ素代謝に関わる有機ヒ素化合物であるmonomethylarsonic acid(MMA)、DMA、trimethlarsine oxide(TMAO)、とarsenobetaine(AsBe)、無機ヒ素のsodium arseniteの発がん修飾作用を検討した。その結果、膀胱発がん促進作用が、DMA>MMA>TMAsOの順に認められ、無機ヒ素であるNaAsIIIや海藻類に多く含まれる有機ヒ素のAsBeには発癌促進作用は認めなかった。また、膀胱腫瘍の数と膀胱粘膜の細胞増殖能の指標であるBrdU Labeling Indexとの間に高い相関が見られた。また、膀胱における80HdGの上昇が見られ、酸化的ストレスの関与が示唆された。以上より、DMAはラット膀胱に発がん性を有し、MMA、TMAOはラット膀胱発がんプロモーターであることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Yoshida,K.,Wanibuchi,H., et al.: "Urinary excretion of arsenic metabolites after long-term oral administration of rarious arsenic compounds to rats."J.Toxicol Environ Health. 54. 179-192 (1998)
• [文献書誌] Li,W.,Wanibuchi,H., et al.: "Promotion of NCI-Black-Reiter male rat bladder carcinogenesis by dimethylarsinic acid, an organic arsenic compound."Cancer Lett.. 134. 29-36 (1998)
• [文献書誌] Chen,T.,Wanibuchi,H., et al.: "Loss of heterogygosity in (Lewis xF344) F, rat urinary bladder tumors induced with N by thyl-N-(4-hydroxybatyl) introsomine followed by dimthylarsinic acid or sodium liascorbate."Jpn.J.Cancer Res.. 90. 818-823 (1999)
• [文献書誌] Wei,M.,Wanibashi,H., et al.: "Urinary bladder carcinogenecity of dimethylarsinic acid in F344 rats."Carcinogenesis. 20. 1873-1876 (1999)
• [文献書誌] Vijayarughavan,M.,Wanibachi,H. et al.: "Lack of promoting potential of dimethylarsinic acid in the kidney of models NCl-Black Reiter rats."J.Toxicol.Pathol.. 13. 87-91 (2000)
• [文献書誌] Morikawa,T.,Wanibuchi,H., et al.: "Promotion of skin carcinogenesis by dimethylarsinic acid in keratin (K6)/ODC transgenic mice."Jpn.J.Cancer Res.. 91. 579-581 (2000)
• [文献書誌] Fukushima,S.,Wanibuchi,H., et al.: "Urinary bladder cancer. In : Carcinogenicity, (eds.) kitchen, K.T"Marcel Dekker, Inc.,. 895 (1999)
• [文献書誌] Chen,T.,Wanibuchi,H., et al.: "arsenic exposure and health effects."ELSEVIER. 416 (1999)