| 研究概要 |
トリブチルスズ(TBT)および他の重金属の暴露による前初期遺伝子発現およびMAPキナーゼ活性化の意義について検討した。
ヒトT細胞株であるCCRF-CEM細胞およびラットPC12細胞では,TBTの暴露量に依存して、リン酸化型ERK(extracellular signal-regulated protein kinase)、JNK(c-Jun N-terminal kinase)、p38MAPK蛋白量の著明な増加が認められた。各リン酸化型MAPキナーゼ蛋白量は、TBTへの暴露15分後より増加し、4時間後までその増加は持続した。しかし、各総(リン酸化型・非リン酸化型)MAPキナーゼ蛋白量の変化は認められなかった。TBTは、その代謝物(ジブチルスズ、モノブチルスズ)や他の有機スズ化合物(トリメチルスズ、トリフェニルスズ、トリエチルスズ)と比較して、MAPキナーゼ活性化能が明らかに高かった。細胞内カルシウムキレート剤であるBAPTA/AMの前処理により、TBTによるMAPキナーゼ活性化は抑制され、その後の細胞死も明らかに軽減された。以上の結果から、細胞内カルシウムがTBT暴露リンパ球のMAPキナーゼ活性化に関与していること、前初期遺伝子群の発現を調節するMAPキナーゼシグナル伝達系活性化がTBTの細胞毒性発現に関与していることが考えられた。また、カドミウムおよび無機水銀暴露リンパ球のMAPキナーゼも活性化も認められ、このうち、カドミウムではERK経路が細胞死に関与していた。さらに、環状ノナケタイド化合物のLL-Z1640-2が重金属によるMAPキナーゼ活性化を抑制した。
一方、c-Fos欠損線維芽細胞では、TBTを含む重金属の毒性が増強したことから、重金属暴露によるc-fos遺伝子発現は、少なくとも線維芽細胞においては細胞障害の抑制に関与している可能性がある。
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