| 研究概要 |
ヒト癌細胞の浸潤能とアポトーシスのシグナル伝達を明らかにし、これらのシグナル伝達抑制分子により、浸潤能とアポトーシスを制御することにより癌治療への応用を試みた。ヒトHAG-1細胞にシグナル伝達の要である活性型Ras,v-Srcを導入し、浸潤能とアポトーシスについて解析した。活性化Srcは浮遊状態におけるアポトーシスを回避させた。この機序はインテグリンと細胞骨格蛋白との間に介在するFocal Adhesion Kinase(FAK)のv-Srcによる恒常性のチロシンリン酸化によることが明らかとなった。srcチロシンリン酸化阻害剤であるハービマイシンAで処理するとFAKのリン酸化の阻害とともにアポトーシスが誘導された。更にFAKのアンチセンスでアノイキスが誘導されることを確認し、SrcによるFAKのチロシンリン酸化とアノイキス抵抗性に深い関連があることを見出した(J.Cell Biol.投稿中)。またアデノウイルスベクターに組み込んだDominant negative RasでRas機能を抑制したところ,Src導入細胞の造腫瘍性が消失したためv-srcによる癌化にはRas機能が必要であることがわかった(J.Cell.Physiol.印刷中)。この機序をRas下流のsmall GTP蛋白であるRac/Rhoが関与している可能性が示唆されたため、アデノウイルスベクターに組み込んだDominant negative RacでRac機能を抑制したところ、v-srcで癌化したHAG-1細胞の遊走能と浸潤能が抑制され、造腫瘍性も完全に消失した。このためv-srcによる癌化におけるRac機能の重要性が初めて示唆された(J.Cell Biol.投稿中)。
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