活性化T細胞上の膜型TNF-αの機能解析と自己免疫疾患の病態解明への応用

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670417
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 堀内 孝彦 九州大学, 医学部, 助手 (90219212)
• 研究分担者: 吉澤 滋 九州大学, 医学部, 助手 (20191562)
• キーワード: サイトカイン / 自己免疫疾患 / 膜型TNF-α

研究概要

TNF-αは慢性関節リウマチ(RA)をはじめとした自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たしていることが知られており、従来可溶型TNF-αがその働きの中心を担っていると考えられてきた。可溶型TNF-αは、その前駆体として細胞膜表面にとどまった形の膜型TNF-αとして表出したのち、メタロプロテイナーゼで切断をうけて可溶型として放出される。膜型TNF-αの生理学的機能はほとんど不明であったが、近年その受容体がtype2TNF受容体であることが明らかにされ(Cell 1995)、膜型TNF-αの機能が注目されている。われわれは活性化T細胞上に発現している膜型TNF-αが、細胞と細胞の接着を介して標的細胞に作用することにより、可溶型TNF-αと全く異なる様々な免疫応答を惹起することを見いだした。すなわち、T細胞上の膜型TNF7-αはautoのB細胞にはたらいて抗体産生を惹起し、また一方では抗TNF-αによりT細胞自身が活性化され、種々のサイトカインや接着分子の発現が誘導される。またその際、細胞内カルシウムの上昇や、複数のタンパクのチロシンリン酸化の修飾を伴う。本年度の成果は、膜型TNF-αの刺激により接着分子であるE-セレクチンの発現がT細胞上に誘導されたことであり、膜型TNF-αは局所において炎症を正の方向に制御する新しい分子であることがさらに明らかになった。我々の研究は従来のサイトカインの生理作用が可溶型のみを介するという概念とは全く異なり、細胞膜にとどまった形(膜型)のサイトカインの新しい機能に着目したものであり独創的である。膜型TNF-αは細胞表面機能分子として特に炎症局所での免疫応答をつかさどると考えられ、われわれの研究は新しい視点からの自己免疫疾患の病態解明と治療戦略の構築を可能にすると考える。

研究成果

• [文献書誌] Horiuchi T,et al.: "A novel nonsense mutation at GW-631 in a Spanish family of complement C7 deficientry" J.Hum.Genet. (in prees).
• [文献書誌] Horiuchi T,et al.: "Identification of two novel mutations(1448delA and Q682X)in the NFI gene and analysis for nonsense mutations in patients with Neurofibrosistype1" Hum.Mutation. Supple 1. 47-49 (1998)
• [文献書誌] Horiuchi T,et al: "A nonsense mutation at Arg-95 is predominant in C9 deficiency in Japanese" J,Immunol.160. 1509-1513 (1998)
• [文献書誌] Yasunaga S,et al: "HLA phenotype and systemic sclorosis-RA overlap syndrome" Arthritis Rheum.41. 757-758 (1998)
• [文献書誌] Watanabe I et al: "Analysis of neurofibromatosis type1 gene in juvenib CML." Acta Haematol.100. 22-25 (1998)
• [文献書誌] Kojima T et al: "genetic basis of human complement C8α-γ deficiency" J.Immunol. 161. 3762-3766 (1998)
• [文献書誌] Horiuchi T et al: "Molecular and Gevetic Approaches.to Diseases" Membrane TNF-β-mediated signal transduction in T cell-β cell intraductions, 198 (1998)