Tリンパ球誘発肝炎モデルを用いた自己免疫性肝炎の治療法の研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670442
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 中村 公英 旭川医科大学, 医学部, 助教授 (20217839)
• キーワード: Concanavalin A / 免疫学的肝細胞障害 / サイトカイン / ケモカイン / Macrophage inflammatory protein-2 / 白血球 / Antithrombin III

研究概要

マウスにConcanavalin A(Con A)を静脈投与することにより、Tリンパ球活性化を介した肝炎モデルが作製される。今年度は本モデルの免疫学的肝細胞障害発症機序をサイトカインとケモカイン産生能の面から検討するとともに、肝細胞障害発症を阻止しうる薬剤を検索した。Con A誘発肝炎の発症機序としてはCon AによるIFN-γ、TNF-αなどの炎症性サイトカインが重要であることが既に報告されているが、今年度の研究で白血球の遊走活性化因子であり、CXCケモカインに属すMacrophage inflammatory protein-2(MIP-2)がCon A投与早期から血中に増加することを認めた。また、MIP-2の産生とともに肝組織中に白血球の浸潤が認められ、肝細胞障害の発症に白血球の活性化が関与すると考えられた。さらに、MIP-2抗体の前投与により肝障害の軽減と白血球浸潤が抑制されること、MIP-2産生がTNF-αにより誘導されることを明らかにした。一方、抗凝固剤であるAntithrombin IIIが肝細胞障害発症を抑制し、その作用機序としてTNF-αによるMIP-2産生を抑制することを見い出した。以上のことはCon A誘発肝炎モデルではいずれも初めての知見であり、免疫学的肝細胞障害の発症においてサイトカインとともにケモカインが重要な役割を担っている可能性を示唆している。今後は他のサイトカインやケモカインの関与を明らかにして行くとともに、肝細胞障害の治療に有効な薬剤を検索して行く予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kimihide Nakamura: "Effect of ursodeoxycholic acid on autoimmune-associated chronic hepatitis C"J Gastroenterology Hepatol. 14. 413-418 (1999)
• [文献書誌] 中村 公英: "Concanavalin A 誘発マウス肝炎における性差発現機序の検討"薬理と治療. 27. S1495-S1497 (1999)
• [文献書誌] 中村 公英: "難治性肝疾患:診断と治療の進歩 I自己免疫性肝炎4、治療の進歩"日内会誌. 88. 23-28 (1999)
• [文献書誌] 中村 公英: "ウルソデオキシコール酸による旗鼓免疫性肝疾患の治療"BIO Clinica. 14. 66-70 (1999)
• [文献書誌] 中村 公英: "高齢者の肝・胆・膵疾患とその対策 肝硬度"老化と疾患. 12. 172-175 (1999)
• [文献書誌] 高本 秀二郎: "Concahavalin A誘発マウス肝炎の肝細胞障害重症度とサイトカイン産生能における性差の検討"薬理と治療. 27. S831-S834 (1999)
• [文献書誌] 中村 公英: "別冊医学のあゆみ 消火器疾患ver2-state of arts II 肝・胆・膵"編集 玉熊正悦、石井裕正. 562 (1999)
• [文献書誌] 中村 公英: "図説消火器病シリーズ12 非ウイルス性肝疾患、肝と自己免疫、薬物、アルコール"編集 戸田剛太郎. 226 (1999)