マウス・クローン病モデルに対する抗IL-6レセプター抗体療法の検討

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670469
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 伊藤 裕章 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40252639)
• 研究分担者: 中村 秀次 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20237423)
• キーワード: クローン病 / IL-6 / IL-6レセプター / モノクローナル抗体 / Wasting Disease / 炎症性腸疾患 / CD45RB / Th1

研究概要

原因不明の炎症性腸疾患であるクローン病の新しい治療法を検討するため、抗IL-6レセプター抗体を用い、腸炎マウスの治療実験を行った。正常マウスからCD4^+CD45RB^<high>T細胞のみをソートし、同系のSCIDマウスに移入することにより腸炎が誘導される(wasting disease)。これに対し、移入直後から毎週抗IL-6レセプター抗体の投与を開始した。コントロールのラットIgGを投与したマウスは腸炎をおこし体重も減少したが、抗体を投与した群では組織学的にもほとんど正常で、成長にあわせて体重も増加した。そこで、抗IL-6レセプター抗体が腸炎を阻止するメカニズムを検討した。白血球のリクルートに関与する接着分子の発現を調べると、抗体治療群ではコントロールと比較して粘膜固有層マクロファージのICAM-1、血管内皮細胞のICAM-1、VCAM-1の発現が抑制されていた。腸炎発症マウスの腸管で強い発現の見られるIFN-γ、IL-1β TNF-αなどのサイトカインの発現も抗体治療群では強く抑制されていた。また、粘膜上皮でのiNOSの発現も抗体投与により著しく低下していた。移入されたT細胞のSCIDマウス内での増殖も著明に抑えられていたため、TUNEL染色を用いてアポトーシスを検討すると、腸炎発症マウスでは腸粘膜にはアポトーシスが見られたが粘膜固有層のリンパ球にはあまり見られなかった。これとは逆に抗体治療群では粘膜のアポトーシスが少なくリンパ球のアポトーシスが増加していた。この結果は活性化T細胞のアポトーシスを促進することで抗IL-6レセプター抗体が炎症を終息に導いている可能性を示唆する。以上のごとく、IL-6のシグナルを抑制することは、多面的に治療効果をもたらし、クローン病治療の臨床応用に向けて大いに期待を抱かせる結果と言えよう。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto M.: "IL-6 is required for the development of Th1 cell-mediated murine colitis"J.Immunol.. (in press). (2000)
• [文献書誌] Ogawa H.: "Intestinal Behqet's disease associated with myelodysplastic syndrome with chromosome trisomy 8"Hepato-gastroenterology. (in press). (2000)
• [文献書誌] Ito H.: "Therapeutic potential of anti-IL-6 receptor monoclonal antibody for Crohn's disease"Digestive Endoscopy. (in press). (2000)
• [文献書誌] Ito H.: "Essential role for IL-6 in the pathogenesis of murine wasting disease and colitis"Gastroenterology. (in press). (2000)
• [文献書誌] Ito H.: "Anti-IL-6 receptor monoclonal antibody prevents Th1 cell-mediated murine colitis"GUT. 45(SupplV). A263 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto S.: "Expression of IL-6 and TNF-alpha in Crohn's disease intestine"Parenteral and Enteral Nutrition. 23(5). S163 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto M.: "Anti-IL-6 receptor mAb prevents wasting disease-Th1 cell-mediated colitis in mice"Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 23(5). S163 (1999)
• [文献書誌] Ogawa H.: "Skewed T cell receptor(TCR) Vβ usage specific for Crohn's disease (CD)"Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 23(5). S163 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto M.: "Anti-IL-6 receptor mAb prevents Th1 lymhocyte-mediated murine colitis"Gastroenterology. 116(4). A847 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto M.: "Anti-interleukin 6 receptor mAb prevents chronic intestinal inflammation in scid mice reconstituted with CD4^+ CD45RB^<high> T cells"Gastroenterology. 114(4). A1118 (1998)
• [文献書誌] 伊藤裕章: "抗IL-6レセプター抗体によるクローン病治療"消化器科. (in press). (2000)
• [文献書誌] Ito H.: "Inflammatory Bowel Diseases"Lippincot, Raven (in press). (2000)
• [文献書誌] 伊藤裕章: "炎症性腸疾患診療ハンドブック"真興交易医書出版部. 250 (1999)