肝毛細胆管膜脂質二重層における脂質配列の統御機構と肝細胞機能保護的意義

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670477
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 田妻 進 広島大学, 医学部・附属病院, 講師 (80201614)
• キーワード: 胆汁酸 / 毛細胆管膜 / 肝内輸送 / リン脂質 / 胆汁分泌 / ヴェジクル / ライポゾーム / アシル鎖脂肪酸

研究概要

肝毛細胆管膜脂質二重層の脂質配列と、肝細胞内小器官膜脂質および胆汁脂質との相補性を検討し、以下の結果を得た。
1. 胆管結紮(6時問および3日間)により惹起された外因性胆汁うっ滞モデル、あるいはファロイジン(0.4mg/kg body weight)投与によって惹起された内因性胆汁うっ滞モデルの両者において、肝毛細胆管を構成するコレステロール・リン脂質モル濃度比は上昇し、さらに、毛細胆管膜構成リン脂質中のレシチン疎水性強度の増加を伴っていたことから、胆汁うっ滞状態での膜パッキング密度の増加を示唆した。一方、膜リン脂質中スフィンゴミエリンにおける疎水性強度は逆に低下し、膜構成リン脂質分子種の分布において相補性が存在することが明らかとなった。
2. 上記の毛細胆管膜構成脂質分子種の変化と、脂質代謝を主体とした肝細胞機能との関わりを検討する目的で、蛍光剤ロダミンにて標識したフォスファチジルセリン・フォスファチジルコリン混合ライポソームをプローベとして、Self-quenchingの解除から検出される蛍光強度の増強を凝集・融合の評価を行い、ラット肝毛細胆管膜ヴェジクルとの癒合態度を経時的に観察した。その結果、ライポソームのラット肝毛細胆管膜ヴェジクルへの融合性は、胆汁うっ滞状態では減弱していた。即ち、ヴェジクルを構成するリン脂質のアシル鎖脂肪酸の不飽和結合の存在が、肝内ヴェジクルの毛細胆管側への癒合性を規定しており、肝内脂質輸送の脂質極性を部分的に制御していることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Hiroyuki Miura: "Extracellular and intracellular regulation of biliary lecithin hydrophobicity:relation to organic anion-or papaverine-induced uncopling phenomenon." Dig Dis Sci. 43. 183-187 (1998)
• [文献書誌] Tomoji Nishioka: "Quantitative assessment on comparative potencies of cholesterol crystal promoting factors:relation to mechanistic characterization." Biochem.J. 332. 343-350 (1998)
• [文献書誌] Hiroaki Miyake: "Bile salt hydrophobicity modulates subselection of biliary lecithin species in rats depented of bile salt pool." Dig Dis Sci. 43. 921-926 (1998)
• [文献書誌] Susumu Tazuma: "Effects of cerivastatin sodium, a new HMG-CoA reductase inhibitor, on biliary lipid metabolism in patients with hypercholesterolemia." Clinical Therapeutics. 20. 477-485 (1998)
• [文献書誌] Susumu Tazuma: "A combination therapy of simvastatin and ursodeoxycholic acid is more effective on cholesterol gallstone dissolution rates than ursodeoxycholic acid monotherapy" J Clin Gastroenterol. 26. 287-290 (1998)
• [文献書誌] Tomoji Nishioka: "Partial replacement of bile salt species couse drastic aiteration in bile metastability in supersaturated model bile systems:relation to bile salt micoll forming." Bilchem J. (in press). (1998)
• [文献書誌] 田妻進: "認定医・専門医のための内科学レビュー'98" 総合医学社(東京)酒井 紀、早川 弘一、西崎 統、小林祥泰、福井次矢監修, 350 (1998)
• [文献書誌] 田妻進: "最新内科学体系(特別巻)-内科臨床リファレンスブック-" 中山書店(東京)尾形悦郎監修、中原一彦ほか編集, 405 (1998)