細胞外マトリックス調整を介した肝移植早期の肝機能回復と肝再生促進の試み

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670523
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 山田 真和 産業医科大学, 産業保健学部, 教授 (60143426)
• キーワード: 肝移植 / 脂肪肝 / 細胞外マトリックス / 肝再生促進 / 炎症性サイトカイン

研究概要

今年度は、I)アルコール性と非アルコール性脂肪肝での虚血再潅流障害の機序,II)アルコール性脂肪肝での肝再生不全への炎症性サイトカインの関与,III)正常肝での虚血再灌流障害を軽減する試み,について研究を進めた。
I) アルコール性脂肪肝では、コントロール群や非アルコール性脂肪肝に比して、虚血再灌流後1時間で、ある転与因子のDNA結合能が有意に高くなることが、EMSAで明らかとなった。4時間後には、好中球の肝浸潤は高度で、好中球を走化・活性化するケモカイン(CINC-1)産生力が高いことがmRNAと蛋白レベルで確認された。また、4時間後で肝のアポトーシスが、脂肪肝では高いことが明らかとなった。以上から、アルコール性脂肪肝では、ある転写因子と好中球が積極的に関与するメカニズムから、非アルコール性脂肪肝では好中球とは無関係のメカニズムで肝のアポトーシスがおこり、それがその後の肝障害のトリガーとなる可能性が示された。
II) 肝再生が開始する肝切除24時間目に、炎症性サイトカインを測定すると、サイトカインAには、差が見られなかったが,サイトカインBは、アルコール性脂肪肝が対照肝に比べ高値であった。分離肝細胞に肝細胞増殖因子を添加した系で、サイトカインAとBの作用を検討したところ、アルコール性脂肪肝よりの細胞では、サイトカインBによるDNA合成阻害が他の群に比べ高度であった。肝再生不全に炎症性サイトカインが関与する可能性があり、今後、より詳細な検討を加える。
III) 正常肝での虚血再灌流障害を軽減する可能性をin vivoで検討したところ、heparinとxanthine oxidase inhibitorがケモカイン産生と肝障害を明らかに抑制することを確認した。今後、1)heparinの作用が細胞外マトリックスからのサイトカイン放出、または、血液凝固を介するものかを明確にする、2)活性酸素を調節しサイトカイン産生を抑制する方法について、redox依存性の転写因子の結合に与える影響を検討し、その中で当初の目的を満たす方法を模索する、予定である。

研究成果

• [文献書誌] Ichiguchi O,Yamada S,et al.: "Prolonged Survival of Rat Hepatic Allografts Treated with a Pretransplant Donor-Specific Blood Transfusion is Associated with Reduced Cytokine-Induced Neutrophil Chemoattractant expression." Transplantation. 65(4). 465-472 (1998)
• [文献書誌] Yamaguchi Y,Yamada S,et al.: "Monocyte Chemoattractant Protein-1 Enhances Expression of Intercellular Adhesion Molecule-1 Following Ischemia-Reperfusion of the Liver in Rats." Hepatology. 27(3). 727-734 (1998)
• [文献書誌] Matsuda T,Yamada S,et al.: "Immunosuppressants Decrease Neutrophil Chemoattractant and Attenuate Ischemia/reperfusion Injury of the Liver in Rats." Journal of Trauma. 44(3). 475-484 (1998)
• [文献書誌] Matsumura F,Yamada S,et al.: "Xanthine Oxidase Inhibition Attenuates Kupffer Cell Production of Neutrophil Chemoattractant Following Ischemia-Reperfusion in Rat Liver." Hepatology. 28(6). 1578-1587 (1998)
• [文献書誌] Mine S,Yamada S,et al.: "Hepatocyte Growth Factor is a Potent Trigger of Neutrophil Adhesion through Rapid Activation of Lymphocyte Function-Associated Antigen-1." Lab.Invest.78. 1395-1404 (1998)
• [文献書誌] Yamada S,: "A Pivotal Role of Activated Hepatic Macrophage in the Progression of Alcoholic Liver Disease." J UOEH. 21(1). 37-45 (1999)