脊髄運動ニューロンにおけるglycationと最終糖化産物・oxidative stressとのsynergism

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670569
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 菊地 誠志 北海道大学, 医学部, 助手 (10271660)
• 研究分担者: 森若 文雄 北海道大学, 医学部, 助教授 (30142722) ; 田代 邦雄 北海道大学, 医学部, 教授 (90002154)
• キーワード: ALS / glycation / AGE

研究概要

ALSにおけるgtycationの関与を明らかにするために、培養脊髄neuronにおいてAGE(Advanced GlycationEnd Products)の生成を促進するmethylglyoxal(MG)と3-deoxygtucosone(3-DG)の神経毒性を検討した。MG、3DGは培養脊髄neuronに対し用量依存的に神経毒性を示した。大脳皮質neuron、脊髄non-motorneuronに比較して脊髄motorneuronのLC50は低値であった。抗酸化剤NACは24時間前処置により神経保護作用を認めた。NACによる保護率はnon-motorneuronよりmotorneuronにおいて高かった。Glutathione depletingagentであるBSO前処置により、MG毒性に対するmotorneuronの生存率が有意に減少した。抗酸素機序としてのgtutathione systemがmotorneuronでは脆弱であることを示唆している。AGE生成阻害剤amino-guanidineは同時投与により生存率の改善を認めた。MG24時間暴露後、障害された培養脊髄neuron胞体内に、顆粒状の抗CML抗体および抗non-CML抗体反応物を認めた。孤発性ALS培検脊髄における免疫組織学的検討では、CMLは主にmotorneuron胞体とgtiaに存在していた。CMLはlipid peraxidationを強く反映しているとも考えられ、これのみではglycationの直接関与は結論できない。Glycation初期生成物である1-HLは主にaxonal spheriodに染色性を認めており、持続的に新規のglycationが起っていることが確認された。それに続くAGE化はspheriod上のnon-CML AGEの存在で証明された。今後も神経変性疾病におけるglycationの関与をin vitro、in vivoの両面より検討することが重要である。

研究成果

• [文献書誌] Houzen H: "Functional evaluation of inhibition of autonomic transmitter release by autoantibody from Lambert-Eaton myasthenic syndrome." Ann Neurol. 43. 677-680 (1998)
• [文献書誌] Houzen H: "AMPA/kinate receptor activation inhibits neuronal delayed rectifier K+current via Na+entry in rat cortical neurons." BBRC. 243. 617-621 (1998)
• [文献書誌] Fukazawa T: "The significance of oligoclonal bands in multiple sclerosis in Japan" J Neurol Sci. 158. 209-214 (1998)
• [文献書誌] 田代邦雄: "運動ニューロン疾患、国内外における研究の状況" Clinical Neuroscience. 16. 852-854 (1998)
• [文献書誌] 宮岸隆司: "多発性硬化症 最近の動向" 理学療法. 15. 601-605 (1998)
• [文献書誌] 宮岸隆司: "Chemokine RANTES発現におけるTNF-α/IFN-γのsynergism : アストロサイトのceramide pathway." Neuroimmunology. 6. 80-81 (1998)
• [文献書誌] Kikuchi S: "VII. Clinical findings and diagnosis. 1. Neurological manifestations. Intracranial Germ Cell Tumors" Springer, Wien, New York, 77-88 (1998)