不全心筋における微小血管障害の関与と心筋再生の試み

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670620
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 岡本 洋 北海道大学, 医学部附属病院, 助手 (50260394)
• 研究分担者: 藤井 聡 北海道大学, 医学部, 助手 (90291228)
• キーワード: 不全心筋 / 微小血管 / 血管新生 / VEGF

研究概要

我々は、仮説として、不全心筋の再構築過程に、第3の因子として心筋血流低下と分配の異常、ことに血管新生による毛細血管構築の破綻が心筋再構築を進展し心機能をさらに悪化させる機序を想定し、不全心筋においても血管新生療法の有用性が成立するかどうか明らかにすることを目的とした。まず、拡張型心筋症モデルハムスターを用いた予備的検討結果から、心不全期に心筋細胞密度が減少し、線維化組織容積が増大するとともに微小血管ことに細静脈性毛細血管密度が減少していること、VEGFの遺伝子発現が抑制されていること、また、薬物治療により心筋線維化が抑制されるとともにVEGFの遺伝子発現、細静脈性毛細血管密度が回復することを観察した。さらに、仮説の正当性を検定する手段として、アデノウイルスに夕ーゲットとなる遺伝子を組み込み心筋に直接導入する手法を考案した。従来、アデノウイルスによる遺伝子導入ではアデノウイルス自身が異物として認識される問題があった。我々は、T細胞のcostimulatory signalを抑制するため、AdexCTLA4Igを作製し、免疫学的寛容状態を誘導する手法を開発した。血管新生はVEGFにより内皮細胞が誘導され、促進因子angiopoietin 1と抑制因子ongiopoietin 2とによって調節される。両者の遺伝子が同定された。ongiopoietin 1同様その受容体としてチロシンキナーゼに属するTie-2と結合している。ongiopoietin 1は新生血管へと遊走し、血管を取り囲んだ後血管増殖を調節する周皮細胞の動員を促進する。一方angiopoietin 2はこれに拮抗し血管新生抑制性に作用すると考えられる。我々はターゲット遺伝子としてヒトangiopoietin1及び2遺伝子をVEGFあるいはHGFとともに心筋へ導入手法を開発し、AdexCTLA4Igによる効果と合わせ現在検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Hideki Kumamoto: "Long-term effects of a New Ca^<2+> sensitizer, MCl-154, on cardiac function and microvasculature in the Cardicmyopathic Heart." American Journal of Physiology. (In press).
• [文献書誌] Atsushi Sato et al.: "Effect of a chrocnic treatment with amlodipire on enhanced vascular contractility in cardiomyopath, C hamstens." Cardiovaseular Research. (In press).
• [文献書誌] Hitoshi Sano et al.: "Increased mRNA expression of cardiac renin-angiotensin system and collagen synthesis in spontanecusly nypertensive rats." Mollecilar and Cellular Biochemistry. 178. 51-58 (1998)
• [文献書誌] izumi Nakagawa et al: "Persistent and secondary adenovirus-mediated nepatic gene expression using adenovirus vector containing CTLA41g" Human Gene Therapy. 9. 1739-1746 (1998)
• [文献書誌] Masashi Watanabe et al: "Chronic effects of enalaprid and amiodipine on cardiac remodeling in cardiomyopathic hamster hearts" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 32. 248-259 (1998)
• [文献書誌] Ishanov.Alisher et al.: "Angiotensin type1 veceptor gene polyimorphism in patients with hypertrophic cardiomyopathy." Japanese Heart Jaurnal. 39(1). 87-96 (1998)